奧氮平替代阿瑞匹坦預防化療誘發(fā)惡心嘔吐的臨床效果研究*

顧秋君，陳志高

(江陰市人民醫(yī)院，江蘇 江陰 214400)

化療誘發(fā)惡心嘔吐(CINV)是腫瘤化療過程中最常見的一項不良反應，也是臨床治療過程中面臨的一項重要挑戰(zhàn)，可嚴重影響患者的生活質量(QOL)。CINV可導致患者厭食、營養(yǎng)不良、脫水、代謝失衡等，如果前1周期CINV控制不良，還可導致預期性CINV，影響患者的治療耐受性或依從性，從而影響患者預后[1]。臨床上一般將CINV分為急性CINV(化療給藥后24 h內出現(xiàn)的惡心嘔吐)、遲發(fā)性CINV(化療給藥后24 h以后出現(xiàn)的惡心嘔吐，一般不超過120 h)、預期性CINV(患者在前一次化療過程中經(jīng)歷了難以控制的CINV后，在下一周期化療開始之前即開始的惡心嘔吐，認為是一種條件反射)、爆發(fā)性嘔吐(進行預防處理后仍出現(xiàn)的嘔吐，需要進行解救治療)等[2]。

目前，乳腺癌標準化療方案最常見的是AC方案(環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類化療藥)和含順鉑類方案，藥物均屬于高致吐風險化療(HEC)藥，在未給予預防性止吐治療情況下，其嘔吐風險≥90%。多個指南推薦使用5-羥色胺3受體拮抗劑(5-HT3 RA)、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(NK-1 RA)聯(lián)合地塞米松三藥聯(lián)合方案預防接受HEC患者的CINV[3-5]。然而即使應用了標準預防措施，仍有一部分患者會出現(xiàn)惡心嘔吐，特別是遲發(fā)性惡心反應。目前，國內阿瑞匹坦未納入國家醫(yī)保，三聯(lián)方案增加了患者的經(jīng)濟負擔，大多數(shù)患者因經(jīng)濟原因未能選擇。阿瑞匹坦在很多基層醫(yī)院甚至地市級醫(yī)院同樣獲取困難，無法保證患者使用。

奧氮平是臨床常見的一種非典型的抗精神病藥物，藥理學研究表明奧氮平不僅與多巴胺D1、D2和D4受體呈高度親和性，同時與5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3受體、α1腎上腺素能受體、組胺H1受體和毒蕈堿受體亞型也高度親和[6]。而神經(jīng)遞質多巴胺和五羥色胺在CINV中扮演重要角色，這為奧氮平用于CINV的治療提供了理論依據(jù)。多個研究顯示，奧氮平聯(lián)合其他常規(guī)止吐藥物在預防CINV方面具有較好的有效性和安全性，包括急性、遲發(fā)性、難治性CINV和爆發(fā)性嘔吐等[7]。基于以上研究發(fā)現(xiàn)，自2014年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南開始推薦奧氮平聯(lián)合帕洛諾司瓊和地塞米松作為HEC或中度致吐性化療(MEC)止吐治療的選項之一[8]。本研究通過回顧性分析接受高致吐風險藥物治療的乳腺癌術后患者115例，分別評估了APD方案[阿瑞匹坦(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：V2907)+帕洛諾司瓊+地塞米松]和OPD方案[奧氮平(生產(chǎn)企業(yè)：Lilly del Caribe Inc，批號：C244758)+帕洛諾司瓊+地塞米松]對預防CINV的安全性和有效性，同時初步分析了二者的用藥經(jīng)濟性和可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年3月至2017年1月本院腫瘤科病房收治的乳腺癌術后女性患者115例，年齡28～65歲，平均(52.4±7.3)歲，術后病理證實為乳腺癌(包括乳癌、浸潤性導管癌、腺泡細胞癌等)，均接受順鉑或環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類藥物的HEC方案。試驗方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準后開展研究，入組患者表示同意參加研究，愿意并能遵守試驗方案，簽署知情同意書。入選標準：所有患者年齡大于或等于18周歲且小于或等于65周歲；無其他惡性腫瘤疾病史或者放化療史患者；均接受HEC方案患者；患者血清肌酐水平低于醫(yī)院參考值正常上限(135 μmol/L)；患者肝功能：轉氨酶(谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶)水平低于正常參考值上限3倍水平，膽紅素、膽汁酸水平均在正常上限范圍以內；患者外周血常規(guī)檢測提示中性粒細胞數(shù)絕對值不低于1 500/mm3；入組前24 h內無惡心嘔吐相關臨床表現(xiàn)患者；既往無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(主要指癲癇病史、腦腫瘤手術史、腦部放療史)患者；最近1個月未使用其他種類的抗精神疾病類藥物患者，如利培酮、氯氮平、吩噻嗪類、丁酰苯類藥物；無慢性酒精中毒患者；無嚴重心律失常、充血性心力衰竭，6個月之內無急性心肌梗死患者；無糖尿病血糖控制不佳病史患者；未同時使用喹諾酮類抗菌藥物治療患者；無胃腸道梗阻臨床表現(xiàn)患者；化療前血清電解質水平正常患者。排除標準：年齡小于或等于18周歲或≥65周歲的患者；非HEC方案引起的并發(fā)癥患者；卡氏(KPS)評分水平60分；對奧氮平可能存在過敏的患者；不良反應無法耐受者，或精神異常、情緒失控、依從性差，中途退出試驗者。

1.2方法

1.2.1化療方案 115例患者均采用HEC方案，主要包括含順鉑類化療方案和AC化療方案。順鉑類化療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱[第1天(d1)、第8天(d8)]、長春瑞濱(d1、d8)或紫杉醇其中一種，順鉑劑量為800 mg/m2，分3 d靜脈給藥，吉西他濱、長春瑞濱僅觀察第1天給藥后的緩解情況，第8天按正常化療，CINV已在120 h時間窗以外，不歸入統(tǒng)計分析；AC化療方案為環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)+表柔比星(90 mg/m2)，均為1 d內靜脈給藥。

1.2.2止吐方案 115例患者隨機分為2組：APD組(n=62)，即阿瑞匹坦(aprepitant)+帕洛諾司瓊(palonosetron)+地塞米松(dexamethasone)；OPD組(n=53)，即奧氮平(olanzapine)+帕洛諾司瓊(palonosetron)+地塞米松(dexamethasone)。給藥方法：APD組，阿瑞匹坦125 mg口服(d1)，80 mg(d2，d3)，帕洛諾司瓊0.25 mg于化療前60 min靜脈給藥(d1)；OPD組，奧氮平5 mg每天口服2次(d1～d3)，帕洛諾司瓊0.25 mg于化療前60 min靜脈給藥(d1)。其中采用順鉑方案化療時，地塞米松5 mg靜脈給藥(d1～d3)；AC方案化療時，地塞米松5 mg化療前60 min靜脈給藥(d1)。當患者出現(xiàn)嘔吐，明顯惡心及干嘔時，根據(jù)臨床情況給予藥物解救治療。

1.2.3研究方法 自化療當天開始，每天向入組患者發(fā)送紙質問卷1次，并記錄惡心、嘔吐發(fā)生的頻率及食欲減退嚴重程度,對惡心程度的評價參考按照《美國國家癌癥研究所通用不良反應評價標準》(CTCAE)4.0標準，根據(jù)電子醫(yī)囑記錄藥物解救情況。記錄并分析急性期(化療后24 h內)、延遲期(化療后大于24～120 h)及全程(化療后0～120 h)完全緩解(CR)率，包括無嘔吐，無藥物性解救措施。同時詢問并記錄相關不良反應，主要包括嗜睡、食欲增加、血糖升高、口干、乏力、便秘等。本研究以惡心緩解率為首要研究終點，完全緩解為次要研究終點。本研究同時對每個化療周期的藥品費用進行比較分析。

1.3統(tǒng)計學處理 平均數(shù)及標準差采用Microsoft Excel2016軟件計算，采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，對OPD、APD組不同因素間比較采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗(Fisher確切概率)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組一般資料比較 2組患者年齡及分布，吸煙、喝酒、暈動病比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者組間化療方案權重比較，差異無統(tǒng)計學差異(P=0.915)，見表1。

表1 2組一般資料比較

2.22組患者化療后不同時期CINV發(fā)生情況及CR率比較 OPD組不同時期無明顯CINV比例：急性期83.0%，延遲期66.0%，全程58.5%，APD組分別為82.3%、61.3%、53.2%，2組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。OPD組，CR率急性期為84.9%，延遲期為71.7%，全程為64.2%，APD組，急性期，延遲期及CR率分別為85.5%、69.4%、62.9%，2組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者化療后不同時期CINV發(fā)生情況比較[n(%)]

表3 2組患者不同時期CR率比較[n(%)]

2.32組患者相關不良反應發(fā)生情況比較 OPD組奧氮平最為常見的不良反應為睡眠增加甚至嗜睡，或者表現(xiàn)為白晝睡眠時間增加。本研究方案中APD組無明顯嗜睡病例，OPD組有4例患者出現(xiàn)白晝睡眠時間增多，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.042)。但臨床無一例患者因此而中斷研究，也未進行額外干預，服藥超過24 h后嗜睡癥狀明顯減輕。其余不良反應如口干、乏力、血糖升高(需臨床干預)、食欲增加等均不明顯，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組均無3、4級藥物毒性反應。

2.42組衛(wèi)生經(jīng)濟學結果比較 APD組：每一化療周期阿瑞匹坦使用劑量為125、80、80 mg，約為650元人民幣；OPD方案組：奧氮平(再普樂)約為136元，奧氮平(豪森制藥)約為53元，帕洛諾司瓊約為387元，每周期APD組總費用約為1 040元，OPD組為526元，本研究方案奧氮平均為進口再普樂，每周期節(jié)約費用約514元人民幣。

3 討 論

目前，NK-1受體拮抗劑(NK-1 RA)、5-HT3受體拮抗劑和皮質類固醇聯(lián)合用藥已成為臨床接受HEC或MEC患者預防CINV的標準三聯(lián)方案[9]。癌癥支持療法多國學會(MASCC)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)、NCCN美國臨床腫瘤學會(ASCO)等多條指南均推薦NK-1 RA+5-HT3受體拮抗劑(5-HT3 RA)+皮質類固醇的三聯(lián)方案用于HEC[3-5]。另有研究認為，CINV在第1個化療周期的控制很重要，因為后續(xù)化療周期出現(xiàn)的CINV與第1周期的惡心嘔吐程度有很密切的關系[10]。

國外一項阿瑞匹坦Ⅲ期臨床試驗表明[11]，以高劑量順鉑為基礎治療的患者，隨機分為阿瑞匹坦組(阿瑞匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松d1，阿瑞匹坦和地塞米松d2～d3，地塞米松d4)和標準止吐方案組(昂丹司瓊和地塞米松d1，地塞米松d2～d4)，對急性嘔吐的CR率分別為89.2%、78.1%(P<0.001)，對延遲性嘔吐的CR率分別為75.4%、55.8%(P<0.001)。加用阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案對急性和延遲性嘔吐的療效優(yōu)于兩聯(lián)方案。

國內一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的平行分組Ⅲ期臨床研究表明[12]，接受包括順鉑大于或等于70 mg/m2化療方案的第1個周期所有患者，隨機分為阿瑞匹坦組(125 m，口服d1；80 mg d2～d3)209例和標準方案組212例，后者給予安慰劑口服。2組均接受靜脈注射格拉司瓊和口服地塞米松。阿瑞匹坦組預防CINV的總體療效顯著優(yōu)于標準方案組(CR率分別為69.6%、57.0%，P=0.007)，對于緩解急性期(d1)惡心嘔吐，阿瑞匹坦方案與標準方案無顯著性差異(CR率分別為79.4%、79.3%，P>0.05)，而對于延遲性(d2～d5)惡心嘔吐，阿瑞匹坦組顯著優(yōu)于標準方案組(CR率分別為74.0%、59.4%，P=0.001)。

一項薈萃分析結果顯示，阿瑞匹坦的標準3日療法，患者耐受性好，其劑量不需要根據(jù)不同性別、年齡、種族或體重指標進行調整，但是需要注意的是其在兒科中使用的劑量和療效研究，目前這方面的報道數(shù)據(jù)有限[13]。有研究報道，對41例接受AC方案的患者予以單日給藥方式，即阿瑞匹坦頓服(285 mg，d1)+帕洛諾司瓊靜脈注射(0.25 mg，d1)+地塞米松(20 mg，d1)三聯(lián)方案，觀察120 h以上，95%的患者未發(fā)生嘔吐，如此大劑量阿瑞匹坦給藥，也無明顯的安全性問題[14]。一項對阿瑞匹坦在健康人群和腎功能受損患者的藥代動力學的比較發(fā)現(xiàn)，腎功能不全、腎衰竭或血透患者，不影響阿瑞匹坦單劑量的藥代動力學，對輕、中度肝功能損傷或腎功能損傷的患者阿瑞匹坦不需要調整劑量[15]。

隨著止吐藥物的更新?lián)Q代，目前對于緩解化療誘發(fā)的嘔吐效果滿意，特別是NK-1受體拮抗劑(包括阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦和羅拉匹坦)的出現(xiàn)，對接受HEC和MEC化療方案的患者，對緩解急性和延遲期嘔吐反應都取得顯著效果，但對于惡心的控制，尤其是遲發(fā)性惡心的CR率還相對較低[16]。奧氮平作為一種非典型的苯二氮卓類抗精神病藥，1996年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，最早用于治療精神疾病和躁狂，目前奧氮平已用于臨床止吐治療并取得了較為滿意的結果[17]。2000年，有研究首次對奧氮平治療化療相關性嘔吐進行了個案報道，對1例白血病患者口服奧氮平后其惡心癥狀得到有效緩解[18]。后來有研究發(fā)現(xiàn)，對晚期癌痛患者阿片類止痛藥導致的慢性嘔吐服用奧氮平后同樣有效，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應[19]。隨之，研究者們對聯(lián)合奧氮平治療CINV方案展開了一系列的臨床研究。

奧氮平的使用劑量包括每天分次用量、使用療程目前尚無明確的指南推薦。早在2004年就有研究開展了一項Ⅰ期臨床試驗，旨在研究奧氮平對控制CINV的具體耐受劑量[20]。對接受HEC、MEC方案的所有患者分為4組，所有患者在化療前均接受基礎止吐方案，包括地塞米松20 mg(口服/靜滴)+格拉斯司瓊靜脈滴注(10 μg/kg或1～2 mg)。第1組患者口服奧氮平5 mg/d(d2～d8)，即化療前2 d開始至化療第8天結束；第2組患者奧氮平口服5 mg，隨后10 mg(d1～d8)；第3組患者奧氮平口服5 mg，隨后15 mg(d1～d8)；第4組患者奧氮平口服10 mg，隨后15 mg(d1～d8)，監(jiān)測患者的惡心嘔吐及相關不良反應。結果顯示15例完成研究的患者中，接受HEC方案(順鉑)的6例患者有4例未出現(xiàn)延遲性嘔吐，接受MEC方案(多柔比星)的9例患者均獲得CR。15例患者無一例出現(xiàn)4級不良反應，其中第3、4組中有3例患者出現(xiàn)情緒低落、疲勞等相關不良反應，由此得出，奧氮平5 mg、10 mg(d1～d8)是安全、有效的，值得推薦。在此基礎之上，研究組隨之進行了2項Ⅱ期臨床試驗，用于評價奧氮平預防CINV的療效和安全性。入組的30例患者中，10例為HEC方案(順鉑)，20例為MEC方案(多柔比星)，奧氮平療程較前有縮短，止吐方案為：口服奧氮平5 mg、10 mg(d1～d4)；格拉斯瓊10 mg/kg靜脈給藥；地塞米松20 mg靜脈給藥，地塞米松口服8 mg每天2次，4 mg 每天2次(d5)，結果顯示HEC方案組急性期、延遲期、全程CR率分別為100%、80%、80%，MEC方案組分別為100%、85%、85%。另一組患者予以奧氮平(10 mg)聯(lián)合帕洛諾司瓊(0.25 mg d1)，地塞米松相對減量(HEC方案 20 mg d1，MEC方案 8 mg d1)，HEC組患者急性期、延遲期、全程CR率分別為100%、75%、75%；3個時期惡心控制率分別為100%、50%、50%，本研究結果與之相當。所有受試者均未出現(xiàn)3、4級毒性反應，無明顯疲勞、嗜睡、口干、情緒改變或靜坐不能等不良反應，多周期化療后奧氮平在緩解CINV方面同樣有效甚至效果更佳，由此證實奧氮平對于中、高度止吐化療方案CINV的控制是安全、有效的[20-21]。

有研究通過一項對接受初次化療的乳腺癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗，方案包括順鉑(≥70 mg/m2)或者環(huán)磷酰胺(≥500 mg/m2)+多柔比星(≥50 mg/m2)，比較奧氮平和阿瑞匹坦分別聯(lián)合帕洛諾司瓊+地塞米松的止吐效果，結果顯示奧氮平組(10 mg/d，d1～d4)急性期嘔吐CR率為97%，延遲期嘔吐CR率為77%，全程CR率為77%；阿瑞匹坦組急性期嘔吐CR率為87%，延遲期嘔吐CR率為73%，全程CR率73%，2組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于急性期惡心，2組CR率分別為87%、87%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；延遲期惡心CR率分別為69%、38%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。此項研究表明，奧氮平組在CR方面同阿瑞匹坦組相當，在緩解遲發(fā)性惡心方面更具優(yōu)勢[22]。

經(jīng)典三聯(lián)止吐方案(NK-1RA+5-HT3 RA +皮質類固醇)盡管已經(jīng)得到了臨床的高度認可，但仍有一部分患者效果欠佳，特別是遲發(fā)性惡心反應。同時，基于大劑量奧氮平可能導致潛在的不良反應，主要是嗜睡、食欲增加等，有研究者開始考慮更低的口服給藥劑量。有研究將先前接受HEC化療采用三聯(lián)止吐方案效果不佳(惡心反應2～3級，符合CTCAE 4.0)的患者(50例)納入研究，在原三聯(lián)止吐方案基礎上加用奧氮平，化療開始前口服，5 mg/d，連續(xù)7 d，主要研究終點為惡心控制率，結果顯示急性期惡心控制率由58%提升至98%，延遲期由2%提升至94%，總的惡心控制率由0提升至92%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，研究表明對于接受HEC化療后惡心控制不佳的患者，額外加用較小劑量(5 mg)的奧氮平是可行的，效果令人鼓舞[9]。在此基礎上，有研究做了進一步的嘗試，同樣對第1周期接受HEC化療采用三聯(lián)止吐方案效果不佳(惡心反應大于1級，符合CTCAE 4.0)的患者睡前加用更小劑量的奧氮平(睡前2.5 mg，d1～d4)，效果依然滿意，化療后患者的惡心分級得以顯著改善(P<0.05)，次要研究終點平均惡心評分、平均進食量均持續(xù)改善，并指出在經(jīng)典三聯(lián)止吐方案基礎上每天加用2.5～5 mg的奧氮平最為合適。

地塞米松經(jīng)過CYP3A4酶代謝，藥代動力學表明和阿瑞匹坦同時服用時，地塞米松的曲線下面積(AUC)增高2.2倍，或許可以嘗試更低劑量的地塞米松，有專家建議與NK-1RA聯(lián)用時這些糖皮質激素需減量50%[8]，同時激素相關并發(fā)癥得以減少。近年來有多個研究表明，地塞米松化療前單日給藥，在總的預防CINV療效方面并無明顯劣勢[11-13]。鑒于糖皮質激素導致血糖升高、感染、睡眠障礙、電解質紊亂、骨質疏松、代謝異常、痤瘡等諸多不良反應，本研究對常規(guī)采用小劑量地塞米松進行了嘗試，AC化療方案時靜脈用藥地塞米松5 mg，順鉑化療方案時靜脈注射地塞米松5 mg，均低于上述研究方案。同時，有研究表明奧氮平最常見的不良反應包括嗜睡、食欲增加等，部分患者在口服奧氮平(10 mg，每天1次)第2天可出現(xiàn)一定的嗜睡癥狀，但在隨后的幾天多數(shù)患者嗜睡癥狀很快自行緩解，耐受性良好，一般無需中途暫停給藥[16]。本研究OPD組5 mg每天2次給藥，與阿瑞匹坦相比對預防CINV效果相當甚至更優(yōu)(表2、3)，可能短療程限制了奧氮平的療效顯著性。因為部分患者接受化療3 d甚至1周后仍有惡心嘔吐發(fā)生，因此，低劑量(5 mg，每天1次)長療程的方案需要進一步對比考證。

CINV是目前腫瘤臨床治療過程中最常見的一項挑戰(zhàn)，研究表明CINV可嚴重影響患者的QOL，可能導致治療方案的中斷或變更，以及額外增加醫(yī)療救護資源的使用。抗癌治療的經(jīng)濟可行性一直是值得探討或者具有爭議的話題，高昂的癌癥患者支持治療費用往往被忽視。當化療后惡心評分2～3級時，臨床治療時需給予部分或全腸外營養(yǎng)支持，此外，因營養(yǎng)障礙而導致患者感染風險增加，將進一步增加相關治療費用，增加患者經(jīng)濟負擔。目前臨床用于預防或治療CINV的止吐藥相對昂貴，癌癥患者又大多經(jīng)歷多周期化療，由此顯著增加了癌癥治療的總費用(表4、5)。由此，對于經(jīng)濟承受能力有限、需多周期化療的患者，選擇奧氮平作為替代藥物完全可行，對于阿瑞匹坦無法獲取的基層醫(yī)院，奧氮平更是不二之選。為進一步降低止吐方案的成本，有效緩解腫瘤化療患者的經(jīng)濟負擔，國產(chǎn)奧氮平能否取得相似療效也有待下一步論證。

藥物經(jīng)濟學在資源有限的環(huán)境中對優(yōu)化醫(yī)療資源配置極有幫助。阿瑞匹坦作為美國FDA最早批準使用的NK-1受體拮抗劑，在許多發(fā)展中國家或不發(fā)達國家獲取困難，選用能有效預防CINV的替代藥物已有證據(jù)可循。目前在國內，阿瑞匹坦在很多基層醫(yī)院甚至地市級醫(yī)院同樣獲取困難，且價格昂貴(每3片組合國內售價約為650元人民幣)，奧氮平臨床使用廣泛，價格相對便宜，基層醫(yī)院亦獲取方便。基于癌癥治療的經(jīng)濟可行性，NCCN最近宣布的新的癌癥治療指南指出，為迎合資源受限國家的需要，有關宮頸癌的指導方針目前已經(jīng)到位。在發(fā)展中國家印度，也在制定新的治療策略，使大量患者能夠以可承受的費用獲得治療，并獲得實質性利益。從發(fā)展中國家的角度，在成本效益方面奧氮平比阿瑞匹坦評分更高，且CR率相當，也無更多不良反應。本研究還存有諸多不足之處：(1)本研究并非隨機、雙盲、對照研究，樣本數(shù)量還不夠大。(2)研究方案實施過程中，主要由醫(yī)生、護士和臨床藥師以客觀指標為依據(jù)進行化療后不良反應評估，要進一步評價真實的、確切的治療效果，諸如化療后惡心程度、食欲改變等，需要以患者日記等評價工具進行主觀的自我評價，并進一步量化分析。(3)對癌癥患者CINV相關性支持治療費用尚缺乏量化分析；奧氮平最合適的劑量療程仍未明確，小劑量、長療程抑或大劑量、短療程有待下一步的臨床研究考證。(4)對于CINV療效欠佳的患者，奧氮平替代阿瑞匹坦，或者APD方案疊加低成本的奧氮平尚缺乏數(shù)據(jù)支持和藥物經(jīng)濟學論證。(5)本樣本均為接受HEC方案(包括順鉑方案、AC方案)的乳腺癌術后患者，奧氮平、阿瑞匹坦用于其他接受HEC或MEC化療的惡性腫瘤患者的有效性和安全性值得進一步論證。

綜上所述，本研究首次證實了對接受HEC方案的乳腺癌患者使用奧氮平防治CINV療效與阿瑞匹坦相當。口服奧氮平耐受性良好，最常見的不良反應為睡眠增加或嗜睡，無需暫停給藥。奧氮平較阿瑞匹坦成本效益優(yōu)勢明顯，在發(fā)展中國家或者資源有限的單位，奧氮平作為預防CINV較為便宜的替代藥物值得推薦。