丁苯酞聯(lián)合替羅非班注射液治療中風(fēng)預(yù)警綜合征療效觀察

賀國(guó)華，王 振，徐 偉

(南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410018)

中風(fēng)預(yù)警綜合征主要包括內(nèi)囊預(yù)警綜合征及腦橋預(yù)警綜合征，是短暫性腦缺血的一種特殊形式，雖然發(fā)病少見(jiàn)，但進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)高。由于短期內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)刻板樣發(fā)作，給患者造成很大的心理壓力。目前，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，缺乏統(tǒng)一的治療方法，臨床醫(yī)師處理起來(lái)感到非常棘手。本研究觀察了替羅非班注射液聯(lián)合丁苯酞注射液治療中風(fēng)預(yù)警綜合征的療效及安全性，探討了中風(fēng)預(yù)警綜合征的治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2019年12月本院收治的診斷為中風(fēng)預(yù)警綜合征患者48例，將其分為研究組(20例)和對(duì)照組(28例)。2組患者年齡、性別、入院時(shí)收縮壓、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、腦梗死病史、治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、既往抗血小板治療、阿替普酶溶栓、癥狀表現(xiàn)的左右側(cè)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組患者流域血管有斑塊或輕度狹窄(≤50%)比例明顯高于對(duì)照組，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像檢查提示90%病變?cè)趦?nèi)囊區(qū)，治療前臨床癥狀發(fā)作次數(shù)明顯多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。48例患者中男占81.2%，有高血壓病史者占75.0%，流域血管有斑塊或輕度狹窄者占68.8%。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 48例患者入院后符合靜脈溶栓且同意溶栓者靜脈予以阿替普酶注射液(德國(guó)勃林格殷格翰公司，批號(hào)不詳)0.6～0.9 mg/kg溶栓治療。研究組予以替羅非班注射液(遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，批號(hào)不詳)0.2～0.4 μg/(kg·min)，靜脈注射30 min，隨后予以0.05～0.1 μg/(kg·min),靜脈泵入24～36 h；同時(shí)靜脈滴注丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)不詳)，每次25 mg，每天2次，治療7～14 d，隨后口服丁苯酞膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)不詳)0.2 g，每天3次，治療14～21 d；其他治療包括口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷抗血小板、予以他汀類藥物調(diào)脂、擴(kuò)容及護(hù)腦等治療。對(duì)照組僅予以口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷抗血小板他汀類藥物調(diào)脂、擴(kuò)容及護(hù)腦等治療。

1.2.2觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療后NIHSS評(píng)分下降值、臨床癥狀發(fā)作減少次數(shù)、90 d改良Rankin 量表(MRS)評(píng)分及癥狀性顱內(nèi)出血等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

研究組患者治療后NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，臨床癥狀發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組，MRS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后觀察指標(biāo)比較

3 討 論

1993年DONNAN等[1]首先提出了內(nèi)囊預(yù)警綜合征的概念，隨后2008年SAPOSNIK等[2]提出了腦橋預(yù)警綜合征，2012年NANDHAGOPAL等[3]提出了胼胝體預(yù)警綜合征。1.5%的短暫性腦缺血發(fā)作患者表現(xiàn)為預(yù)警綜合征。其臨床表現(xiàn)為刻板的神經(jīng)功能局灶缺失，無(wú)皮層功能癥狀，24 h內(nèi)發(fā)作大于或等于3次。其病理生理機(jī)制可能包括動(dòng)脈粥樣硬化、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及運(yùn)動(dòng)中樞代償障礙等。臨床表現(xiàn)為短期刻板多次發(fā)作，進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高，CAMPS-RENOM等[4]發(fā)現(xiàn)，高達(dá)71.2%的內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者最后發(fā)生急性腦梗死。本研究結(jié)果顯示，81.2%(39/48)的患者最后在磁共振上表現(xiàn)為急性腦梗死，期中內(nèi)囊區(qū)梗死占75.0%，腦橋梗死占6.2%。其發(fā)生危險(xiǎn)因素尚不十分清楚，HE等[5]對(duì)72例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，大部分患者的危險(xiǎn)因素為高血壓及高脂血癥；孫旭等[6]發(fā)現(xiàn)，高血壓可能是發(fā)生內(nèi)囊預(yù)警綜合征的重要危險(xiǎn)因素；OHARA等[7]發(fā)現(xiàn)，小血管病變引起的短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究結(jié)果也提示，高血壓患者占75.0%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性患者占81.2%，明顯高于女性(18.8%)，可能由于男性患者發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)高于女性，也可能是中風(fēng)預(yù)警綜合征獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

對(duì)中風(fēng)預(yù)警綜合征患者的治療目前無(wú)統(tǒng)一方案，療效欠佳，考慮其可能的病理生理，臨床醫(yī)師常使用抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂、提升血壓、擴(kuò)容、抗凝、溶栓、降纖及抗癲癇藥物等治療或聯(lián)合這些方法的雞尾酒療法。KAMO等[8]認(rèn)為，多重抗血小板治療對(duì)內(nèi)囊預(yù)警綜合征具有重要作用，但需注意發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)；OHARA等[9]認(rèn)為，300 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷對(duì)波動(dòng)性腔隙性腦梗死患者有效及具有較好的耐受性；XU等[10]使用阿替普酶聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板療法(負(fù)荷劑量氯吡格雷及阿司匹林)成功治療1例大腦中動(dòng)脈重度狹窄引起內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者；CAMPS-RENOM等[4]研究表明，阿替普酶靜脈溶栓治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者后仍有大部分進(jìn)展為腦梗死，但大部分患者臨床預(yù)后較好，出血風(fēng)險(xiǎn)較低。

替羅非班注射液為靜脈用抗血小板藥物，目前主要適應(yīng)證為治療冠心病，然而臨床已常使用在神經(jīng)介入治療中且表現(xiàn)出良好的效果。替羅非班與血小板 Ⅱb/Ⅱa受體結(jié)合后可有效抑制血小板聚集和血栓形成的最后環(huán)節(jié)，給藥30 min后抑制率高達(dá)90.0%，停止靜脈滴注 3 h 后出血時(shí)間可恢復(fù)正常，療效與劑量呈線性關(guān)系。目前，有學(xué)者嘗試將替羅非班注射液用于急性腦梗死治療中，GUO等[11]和GONG等[12]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液用于治療急性腦梗死患者具有較好的安全性；LI等[13]對(duì)23例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液在終止臨床癥狀發(fā)作及改善患者預(yù)后方面均具有明顯效果。丁苯酞注射液是從芹菜種子提煉出來(lái)的，具有促進(jìn)新生血管形成、改善側(cè)支循環(huán)、改善血管痙攣、改善能量代謝、抗血小板聚集、減輕炎性反應(yīng)及抑制細(xì)胞凋亡等作用[14]。本研究聯(lián)合使用替羅非班注射液及丁苯酞注射液，理論上講，能從多個(gè)不同機(jī)制干預(yù)中風(fēng)預(yù)警綜合征病理生理，研究結(jié)果也提示，聯(lián)合使用上述藥物患者獲得了更好的臨床預(yù)后而沒(méi)有增加并發(fā)癥發(fā)生率，特別是在減少臨床癥狀發(fā)作次數(shù)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

中風(fēng)預(yù)警綜合征患者進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高，但最終預(yù)后相對(duì)較好。HE等[5]發(fā)現(xiàn)，盡管有80.6%的內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者進(jìn)展為腦梗死，但超過(guò)80.0%的患者預(yù)后良好(MRS判定小于3分)。本研究48例患者中MRS評(píng)分0～2分者占85.4%(41/48)。介于中風(fēng)預(yù)警綜合征頻繁發(fā)作造成患者焦慮，盡快終止其發(fā)作尤其重要，同時(shí)告知患者可能會(huì)有相對(duì)較好的結(jié)局，減少其焦慮情緒。

本研究通過(guò)小樣本回顧性隊(duì)列研究，提示了丁苯酞聯(lián)合替羅非班注射液治療中風(fēng)預(yù)警綜合征的有效性及安全性。今后需進(jìn)一步大樣本、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究證實(shí)。

本研究不足之處為未分別與單獨(dú)使用替羅非班注射液或丁苯酞注射液治療進(jìn)行比較，故不能確定研究組患者療效是2種藥物的聯(lián)合作用還是某一種藥物的作用；樣本量較少，2組患者臨床資料不完全一致，可能影響研究結(jié)果。