體重指數對膿毒癥患者預后的影響：基于大型臨床數據庫MIMIC-Ⅲ的回顧性分析

王丹妮，華黎電，潘志國，文強，蘇磊*

1廣東藥科大學附屬第一醫院重癥醫學科，廣州 510080；2解放軍南部戰區總醫院重癥醫學科/全軍熱區創傷救治與組織修復重點實驗室，廣州 510010

膿毒癥是一種臨床綜合征，特征為感染導致的功能障礙及威脅生命的器官功能障礙[1]。盡管膿毒癥的發病機制尚不清楚，但保守估計表明其是引起全球范圍內死亡和重大疾病的主要原因[2]，其管理是全球醫療保健系統的重要挑戰。每年確診的膿毒癥病例超過97萬例，且仍逐年增加[3]。一項為期20年的住院研究發現，住院患者的膿毒癥發病率每年增高8.7%[4]。因膿毒癥而死亡的患者占醫院死亡總數的50%以上[5]。目前膿毒癥患者的醫療費用負擔明顯加重[6]，每年約75萬例住院、57萬例急診就診、20萬例死亡以及167億美元的醫療費用加重了美國的國家醫療負擔[7-8]。目前針對膿毒癥發病機制的研究尚存在很多不足，關于膿毒癥預后因素的研究較寬泛，缺乏有價值的結論[9]。肥胖是全球最重要的公共衛生問題之一。一項具有國家代表性的美國成人調查顯示，肥胖癥患病率近年來明顯增高[10]。 在占美國健康非吸煙者約1/3的年輕人群中，肥胖癥增加了其死亡的風險[11]。目前膿毒癥患者肥胖與生存之間的關系仍存在爭議，亟待進行更深入的研究。而且，在重癥監護室(ICU)內診斷為膿毒癥的患者中，肥胖與其短期和長期預后之間關系的研究也較少。為此，本研究探討了體重指數(body mass index，BMI)對膿毒癥患者短期和長期預后的影響，以幫助臨床醫師準確評估患者病情，并及時采取個體化措施改善患者的預后。

1 資料與方法

1.1數據來源 MIMIC-Ⅲ (v1.4)是一個免費開放的重癥監護醫學數據集，由美國麻省理工學院計算生理學實驗室、貝斯以色列迪康醫學中心(BIDMC)及飛利浦醫療共同發布[12]。MIMIC-Ⅲ數據集包含2001－2012年麻省理工貝斯以色列迪康醫學中心ICU患者的真實醫療數據，可免費訪問，任何接受數據使用協議并完成“保護人類受試者”培訓的研究人員均可申請訪問數據[13]，無需患者知情同意，信息經過隱私化處理后儲存在MIMIC-Ⅲ數據庫中。本研究已獲取訪問數據庫權限(證書編號：27714078)。

1.2制定研究人群標準 納入標準：入住ICU的成人患者(年齡≥18歲)，包括其體重及臨床信息記錄，這些記錄可以鏈接到對應的ID，對于缺乏對應數據信息的患者予以排除。對多次入住ICU的患者，選取首次入院時記錄的信息。膿毒癥標準：考慮MIMIC-Ⅲ數據收集期早于新定義的膿毒癥3的發布，本研究使用膿毒癥(ICD-9)[14]定義膿毒癥隊列。

1.3數據提取與管理 考慮臨床工作中更有可能獲得患者的身高和體重指標以評估患者的肥胖狀況，采用患者入住ICU第1天的體重和身高計算BMI。BMI=體重(kg)/身高(m)2(kg/m2)。依據BMI對患者進行分類：體重不足(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重(18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)、超重(25.0 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)與肥胖(BMI≥30 kg/m2)。

從MIMIC-Ⅲ數據庫中提取的變量包括人口統計學特征(年齡、性別、入院類型、首次入住ICU類型)及合并癥和嚴重程度評分。嚴重程度評分包括急性生理學評分Ⅲ(APS Ⅲ)[15]、簡化急性生理學評分Ⅱ(SAPS Ⅱ)[16]及序貫器官衰竭評分(SOFA)[17]。此外，有關使用血管加壓藥(如多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等)、機械通氣、腎臟替代治療及ICU住院時間和總住院時間等資料均從數據庫中提取。用于人口統計學特征、嚴重程度得分計算和合并癥的所有腳本均從github網站(https://github.com/MIT-LCP/mimic-code/tree/master/concepts，訪問日期：2018年5月)獲取。數據提取使用PostgreSQL工具(v9.6；PostgreSQL全球開發小組)中的結構化查詢語言(SQL)執行。

1.4結局指標 主要結局指標為入ICU后30 d和1年的病死率，次要結局指標為院內病死率及在ICU和醫院的住院時間。

1.5統計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。正態分布的連續變量以±s表示，非正態分布的連續變量以M(IQR)表示，采用非參數Kruskal-Wallis H檢驗；分類變量以例(%)表示，采用χ2檢驗。根據BMI類別繪制Kaplan-Meier生存曲線，以顯示膿毒癥患者30 d和1年的生存率，并使用對數秩檢驗進行比較。對于二分類的臨床數據，使用非參數Mann-Whitney U檢驗比較連續變量，使用χ2檢驗比較分類變量。采用Cox比例風險回歸模型評估30 d和1年病死率的相關因素。選取單因素分析中P<0.1的變量或具有臨床意義的變量構建Cox回歸模型，以確定影響膿毒癥患者30 d及1年生存率的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1膿毒癥患者的人口統計學基線特征 共收集MIMIC-Ⅲ數據庫中5571例膿毒癥患者的臨床資料，如表1所示，其中入住ICU患者30 d內死亡案例1855例，1年內觀察到的終點死亡案例2929例。比較30 d和1年臨床終點結局類別下的人口基線資料，結果顯示，BMI較高的患者30 d和1年臨床結局優于正常體重患者，體重不足患者的臨床預后最差；預后良好者年齡較小；不同入院類型的膿毒癥患者30 d短期預后差異有統計學意義(P=0.015)，而1年長期預后差異無統計學意義(P=0.563)；而不同首次入住ICU類型的膿毒癥患者短期和長期預后差異均有統計學意義(P<0.001)。

表1 不同臨床結局的膿毒癥患者人口統計學基線特征比較[例(%)]Tab.1 Comparison of the baseline characteristics of demography between sepsis groups defined by clinical outcome [n(%)]

2.2膿毒癥患者的臨床資料特征 如表2所示，存活組合并慢性健康狀況(包括慢性心力衰竭、肝病、腎衰竭、實體瘤、轉移癌等)的發生率，以及SOFA、SAPS Ⅱ、APS Ⅲ評分均低于死亡組(P<0.001)。分析膿毒癥患者在ICU內對各項干預措施的需求，結果顯示，存活組對機械通氣和透析、血管活性藥物的需求均低于死亡組(P<0.001)。分析膿毒癥患者30 d和1年臨床終點結局顯示，30 d存活組住院時間和ICU住院時間均長于30 d死亡組(P<0.001)，而1年存活組住院時間長于1年死亡組，ICU住院時間短于1年死亡組(P<0.001)。

2.3膿毒癥患者30 d及1年的臨床結局分析 將單因素分析中P<0.1的變量或具有臨床意義的變量納入Cox回歸模型，以確定影響膿毒癥患者30 d生存率的因素。最終，年齡、入院類型、首次入住ICU類型、BMI、嚴重程度評分和臨床干預措施納入Cox比例風險回歸模型(表3)。在對模型中所有臨床協變量進行校正后，BMI仍為30 d病死率的重要預測指標(P<0.001)。與體重正常患者相比，體重不足患者在30 d內死亡的風險增高了13%[HR=1.13，95%CI 0.94～1.36，P=0.181)，而超重和肥胖患者分別降低了17%(HR=0.83，95%CI 0.73～0.93，P=0.002)和22%(HR=0.78，95%CI 0.70～0.88，P<0.001)。

表2 不同臨床結局的膿毒癥患者臨床資料特征比較Tab.2 Comparison of clinical data characteristics between sepsis groups defined by clinical outcome

(續 表)

表3 膿毒癥患者30 d和1年死亡風險的Cox回歸分析Tab.3 Cox regression analysis of 30-day and 1-year mortality risk of sepsis patients

通過調整與單因素分析中生存率相關的潛在混雜因素的影響，建立多因素Cox比例風險回歸模型(表3)。最終，年齡、性別、種族、入院類型、首次入住ICU類型、BMI和臨床干預措施納入Cox比例風險回歸模型，結果顯示，與體重正常患者相比，體重不足患者在1年內死亡的風險增高了24%(HR=1.24，95%CI 1.06～1.43，P=0.005)，而超重和肥胖患者分別降低了14%(HR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.002)和21%(HR=0.79，95%CI 0.72～0.87，P<0.001)。

與最初在心內I CU 接受治療的患者相比，首次進入外科I C U 的患者1 年死亡風險降低了26%(HR=0.74，95%CI 0.63～0.87，P<0.001)，而心外ICU患者的這一風險較心內ICU患者降低了30%(HR=0.70，95%CI 0.54～0.90，P=0.006)。

2.4膿毒癥患者30 d及1年生存率分析 根據BMI類別繪制Kaplan-Meier生存曲線以顯示膿毒癥患者30 d及1年的生存率，并使用對數秩檢驗比較30 d和1年生存的可能性，結果顯示，BMI與膿毒癥患者的預后相關(P<0.05，圖1)。

圖1 膿毒癥患者30 d(A)與1年(B)Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 30-day (A) and 1-year (B) Kaplan-Meier survival curves of sepsis patients

3 討 論

膿毒癥是由感染引起的威脅生命的器官功能障礙，其發病率逐年增高[18]。膿毒癥幸存者可能存在多種疾患風險，例如較高的再入院風險、心血管疾病、認知障礙和出院后可能出現的其他原因的死亡。有研究發現，膿毒癥幸存者中，60%出院后1年需再次入院治療，16%在1年內死亡[19]。考慮到膿毒癥累及的多臟器功能損害病程短、病死率高，大多數膿毒癥相關的臨床研究使用短于或等于30 d的病死率作為臨床終點[20]。因此，分析膿毒癥患者的短期和長期預后具有重要意義。本研究分析多種潛在的混雜因素發現，BMI與膿毒癥患者病死率獨立相關，超重和肥胖患者的30 d和1年病死率低于體重正常的患者。

當前關于肥胖對膿毒癥患者預后影響的研究結論仍存在爭議[21]。肥胖是普通人群死亡的高風險因素[22]，有研究報道，體重過輕與患者病死率有關，但通過多變量分析，BMI未被確定為臨床結局的獨立因素[23]。相反，本研究結果表明，BMI是膿毒癥患者預后的獨立預測因子。在美國超過1000家具有國家代表性的大型樣本醫院中發現，住院的膿毒癥患者中，肥胖人群的死亡風險降低了16%[24]。部分薈萃分析結果表明，超重或肥胖(BMI≥25.0 kg/m2)可降低膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克ICU成人患者的病死率[25]。

本研究中與30 d模型相比，1年多因素模型納入了性別指標對預后的影響，主要考慮目前普遍認為女性性別是改善長期生存的獨立預測指標。此外本研究發現因為外傷等外科因素入住ICU患者的預后明顯優于存在慢性基礎疾病因病情急性加重入住ICU的人群，分析原因為外科ICU內多為行擇期手術的重癥患者，而大多數入住心外ICU的患者更年輕，且未伴發慢性基礎疾病，入住心內ICU的患者則通常病情更嚴重，年齡更大。

BMI與膿毒癥病死率相關的機制尚不清楚。首先，膿毒癥涉及一種急性異常的新陳代謝狀態，體內脂肪可用作能量，以響應人體對急性疾病的反應。體重增加可提供一種間接的營養儲備，該營養儲備在威脅生命的急性疾病中起著至關重要的作 用[26]。有研究發現，營養增加的積極作用主要發生于體重過輕和體重正常的患者以及少數中度肥胖的患者，表明關注營養補充對重癥患者尤為重要[27]。其次，較高的BMI可導致脂肪組織沉積增加。脂肪組織越來越多地被認為是功能性內分泌器官。有研究發現，危重疾病期間人類巨噬細胞可在M1與M2表型之間轉換，因此，危重疾病期間脂肪組織的保護作用可能歸因于：與體重正常的健康個體相比，肥胖個體脂肪組織中已經存在的大量巨噬細胞可從M1促炎激活轉換為替代的M2抗炎激活[28]。膿毒癥肥胖患者的炎癥反應、組織損傷均較輕，膿毒性休克較少，因此生存期更長。第三，脂肪組織增加與腎素-血管緊張素系統活性增強有關[29]。膿毒癥期間，脂肪組織的增加可能具有保護血流動力學的作用，且可減少對液體或血管加壓藥支持的需求，而過量的液體復蘇及血管加壓藥物使用可能對危重患者產生不利影響[30-31]。

本研究為回顧性分析，收集并調整了多種具有臨床意義的已知混雜因素，評估了BMI在短期和長期兩個時間節點對膿毒癥預后的影響，結果表明，與正常體重患者相比，超重和肥胖患者的短期和長期預后較好。本研究收集的BMI數據為膿毒癥發病第1天記錄的信息，最大限度降低了液體復蘇引起的體重變化或者膿毒癥病情進展引起的消耗性體重下降的可能。但本研究存在以下局限性：(1)研究隊列來自單個中心的膿毒癥人群，研究對象缺乏地域多元性，研究結果可能受到單一中心醫院的影響。由于不能將患者隨機分配到BMI類別，因此只能基于BMI和病死率進行觀察性研究。未來需進一步研究以評估肥胖對膿毒癥的影響，并了解其潛在機制。(2)考慮到MIMIC-Ⅲ的數據收集期早于新定義的膿毒癥3的發布，本研究使用膿毒癥管理代碼來定義膿毒癥隊列。

綜上所述，本研究結果表明，BMI是ICU膿毒癥患者30 d及1年存活的獨立影響因素，超重或肥胖患者入院后30 d和1年生存率高于正常體重和體重不足患者，較高的BMI是ICU膿毒癥患者預后的保護因素。