烏拉地爾聯合硝苯地平對妊娠期高血壓患者HPA、AGEs及母嬰結局的影響*

張京京 張凌燕 張曉姍 康楠 賀榮榮

(1.陜西省人民醫院產科，陜西 西安 710000；2.空軍軍醫大學第一附屬醫院B超室， 陜西 西安 710032)

妊娠期高血壓是妊娠期多發合并癥之一，多發生在妊娠20周后，是女性妊娠期的特有疾病，發病率為5%～10%，臨床表現為蛋白尿、高血壓等癥狀，嚴重者還伴有頭痛、眼花、昏迷，嚴重危害胎兒發育及母體健康，是造成孕產婦及圍生兒死亡的重要原因[1-2]。目前，臨床通常使用降壓、改善微循環等方法治療該病。硝苯地平是臨床常用的降壓藥，是一種二氫吡啶類選擇性鈣離子通道阻斷劑，具有緩解動脈痙攣和降低血壓的作用，但其單一治療妊娠期高血壓需較大劑量才能達到降壓效果，而加大劑量可導致藥物副作用上升[3]。烏拉地爾作為α1受體阻滯劑,能有效阻止α1受體的突觸后膜,降低周圍血管阻力,在降低血壓方面發揮作用[4]。有研究[5]表明，乙酰肝素酶(heparanase，HPA) 、晚期糖基化終產物 ( advanced glycation endproducts，AGEs )水平與妊娠期高血壓患者的發病有密切關系。但是臨床上關于烏拉地爾聯合硝苯地平對患者HPA、AGEs有待研究。因此，本研究旨在探討烏拉地爾聯合硝苯地平對妊娠期高血壓患者HPA、AGEs及母嬰結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年10月～2018年10月陜西省人民醫院收治的妊娠期高血壓患者200例進行研究。納入標準：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南》[6]中的診斷標準。② 均為單胎妊娠。③無合并糖尿病等其他妊娠期嚴重疾病。排除標準：①原發性高血壓或既往已伴有高血壓者。② 合并精神類或神經系統疾病者。③伴有惡性腫瘤者。④對本研究藥物過敏者。采用簡單隨機分組法分為觀察組(n=105)和對照組(n=95)。

1.2 方法 兩組入院后均給予常規對癥治療。對照組給予硝苯地平(規格：10 mg，廠家：國藥集團工業有限公司，國藥準字H11022296)20 mg口服，bid。觀察組在對照組的基礎上給予烏拉地爾(規格：100 mL，廠家：長春天誠藥業有限公司，國藥準字H20041397)100 mg加入生理鹽水，靜脈滴入。兩組均連續治療7 d。

1.3 觀察指標 采集治療前、治療7 d后肘靜脈血4 mL，3500r·min-1離心10 min，提取血清，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測HPA、AGEs。觀察記錄血壓水平變化情況及母嬰結局。記錄不良反應發生情況。 療效評定標準。顯效：床癥狀顯著緩解，平均動脈血壓降低≥20 mmHg；有效：臨床癥狀有所改善，平均動脈血壓降低≥10 mmHg，但<20 mmHg；無效：治療1 周后患者蛋白尿、高血壓、水腫等臨床癥狀未好轉， 平均動脈血壓降低<10 mmHg。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組105例，年齡20～38歲，平均(32.41±3.52)歲，孕周23～39周，平均(28.14±2.12)周，初產婦62例，經產婦43例。對照組95例，年齡20～40歲，平均(32.47±3.56)歲，孕周23～38周，平均(28.15±2.08)周，初產婦54例，經產婦41例。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組HPA、AGEs水平比較 治療前，兩組血清HPA、AGEs水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清HPA、AGEs水平均有所改善，且觀察組HPA、AGEs水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.4 兩組血壓比較 治療前，兩組血壓水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血壓水平均有所改善，且觀察組SBP、DBP、MAP水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5 兩組不良母嬰結局比較 觀察組新生兒死亡、窒息、產后出血及早產總發生率低于對照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組HPA、AGEs水平比較

表4 兩組不良母嬰結局比較[n(×10-2)]

2.6 兩組不良反應比較 兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應比較[n(×10-2)]

3 討論

妊娠高血壓是一種常見的產科疾病，其發病機制尚不清楚，可能與肥胖、貧血等因素有關[7]；其病變主要表現為全身動脈痙攣，導致宮腔狹窄，血壓升高，出現頭暈、頭痛的臨床表現，且血壓過高可損傷血管內皮，嚴重威脅母嬰生命安全[8-9]。因此，尋找安全、有效的治療方案對臨床具有重要意義。

硝苯地平在治療妊娠期高血壓中具有緩解動脈痙攣和降低血壓的作用效果，可通過鈣通道的抑制減慢平滑肌的收縮，促進平滑肌的放松，擴張血管，從而起到降低血壓的作用，但該藥不良反應較大，若減少劑量則藥效隨之減弱，故有學者提出在此基礎上聯合治療，提高降壓效果[10-11]。烏拉地爾屬一種芳香基哌嗪類降壓藥，具有外周與中樞雙重效應機制，能通過抑制交感神經反饋調節，從而達到降壓目的[12-13]。張棟等[14]研究顯示，烏拉地爾可有效降低血壓水平，具有安全性高的優點。李彩霞等[15]報道稱，烏拉地爾具有調節循環中樞的活性的作用，用于妊娠期高血壓可較好控制患者血壓，同時不良反應少。本研究結果顯示，聯合治療總有效率明顯高于單獨使用單藥治療的患者。提示烏拉地爾在改善患者血壓的同時不會增加患者的不良反應。

HPA是一種重要的轉錄調控因子，廣泛存在于人體細胞中，能夠引起炎性反應、血管形成等病理生理反應的改變，在子宮和胎盤中均有表達，其過度表達可以參與止血系統的調節，能促使細胞膜表面凝血和解離，通過增強組織因子，增加凝血因子的產生，形成血栓，引起流產[16-17]。AGEs在人體內可以是外源性的，也可以是內源性的，主要與高血糖有關。晚期糖基化終產物受體是一種超家族免疫球蛋白細胞膜表面分子，是AGEs 受體中作用最明確的，能與AGEs相結合，會導致細胞的炎癥反應和內部氧化應激反應，導致組織和細胞的功能紊亂，甚至導致胎兒的出生缺陷[18-19]。海長娥等[20]研究顯示，HPA、AGEs水平升高是導致孕婦高血壓的主要原因之一。本研究結果顯示，聯合治療的患者HPA、AGEs水平均顯著低于單獨使用硝苯地平的患者，與上述文獻報道相似。分析其原因可能是因為烏拉地爾可通過控制患者血壓降低尿蛋白水平，而改善患者凝血功能及血管內皮損傷程度，從而間接降低患者HPA、AGEs水平。

此外，本研究結果還顯示，烏拉地爾聯合硝苯地平治療的患者SBP、DBP、MAP水平均顯著低于對照組，新生兒死亡、新生兒窒息、產后出血及早產發生率也顯著低于對照組，提示聯合治療能明顯降低患者的血壓，改善母嬰結局。分析原因是因為硝苯地平通過抑制鈣離子通道以減緩平滑肌收縮，促使血管平滑肌松弛，從而起到降壓作用；烏拉地爾則可阻斷突觸后α1受體、抑制兒茶酚胺的縮血管，通過調節循環中樞的活性，從而控制患者的血壓。但本研究時間較短，樣本量不足，關于烏拉地爾聯合硝苯地平對HPA、AGEs的其他機制還需進一步探討。

4 結論

在妊娠期高血壓患者中應用烏拉地爾聯合硝苯地平效果顯著，可有效改善患者HPA、AGEs水平及母嬰結局，且不會增加不良反應。