心臟瓣膜病介入治療的現(xiàn)狀和未來*

陳茂 李僑 熊恬園

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041)

心臟瓣膜病是一種常見的心臟疾病，一旦出現(xiàn)癥狀，尤其是合并心功能不全時，預(yù)后極差。瓣膜病病因眾多，包括器質(zhì)性因素如遺傳、感染、免疫、退變等，以及功能性因素；同時，不同位置的瓣膜(主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣或/和肺動脈瓣)病變、不同的功能障礙(狹窄或/和關(guān)閉不全)、患者不同的年齡以及不同的地域，其瓣膜病病因均可能有所差異。隨著全球人口的老齡化，高齡瓣膜病患者日益增多，退行性病變以及功能性病變是高齡瓣膜病患者的主要病因。既往外科修復(fù)和置換是瓣膜病主要的有效治療手段，但是對于這部分人群，往往由于手術(shù)風(fēng)險巨大，而不能獲得外科手術(shù)機會，因此瓣膜病介入治療逐漸受到關(guān)注和發(fā)展。伴隨著介入治療手段的迅速改進，介入醫(yī)師經(jīng)驗的積累，以及越來越多高水平臨床研究的證據(jù)支持，瓣膜病介入治療的適用人群快速擴展，指南的推薦級別也愈來愈高。本文就心臟瓣膜病介入治療的國際、國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀做一述評，并對其在國內(nèi)的未來發(fā)展做一展望。

1 瓣膜病介入治療的國際現(xiàn)狀

2002年法國醫(yī)師Alain Cribier完成了第一例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)(Transcatheter aortic valve implantation,TAVI)，開啟了瓣膜病介入治療發(fā)展的新征程[1]。通過18年的努力，TAVI領(lǐng)域在以下幾個方面取得了驕人成績：①器械的優(yōu)化。第一代瓣膜(SAPIEN、CoreValve)已證實了TAVI治療的有效性和安全性，現(xiàn)在的第二、三代瓣膜(SAPIEN XT、SAPIEN 3、Evolut R、Evolut Pro、Lotus)，在可回收、可重新定位功能、防瓣周漏裙邊、徑向支撐力等方面有所改進，進一步提升了TAVI成功率，減少了不良事件發(fā)生率。同時，通過減小輸送系統(tǒng)外徑降低了血管路徑出血并發(fā)癥，可調(diào)彎的輸送系統(tǒng)增加了器械的通過性以避免損傷主動脈弓，應(yīng)用新型腦保護裝置減少了腦栓塞的發(fā)生幾率。②植入路徑的優(yōu)化。在應(yīng)用開初，一部分患者需經(jīng)心尖路徑TAVI，通過輸送系統(tǒng)和血管閉合裝置的改進和優(yōu)化，目前超過95%的患者通過血管路徑(主要是經(jīng)股動脈路徑)進行TAVI治療，進一步減小了治療的有創(chuàng)程度。③大量臨床證據(jù)的獲得。從最早的隨機對照研究(PARTENER-1A、B和CoreValve High Risk)證實了TAVI治療對外科換瓣禁忌和高風(fēng)險患者應(yīng)用的有效性[2-3]，進一步的PARTENER-2和SURTAVI研究也證明了對于外科換瓣中等風(fēng)險度的患者，經(jīng)血管路徑TAVI在安全性及有效性上不劣于、甚至優(yōu)于外科換瓣手術(shù)[4-5]。針對外科換瓣手術(shù)低風(fēng)險的患者，2019年美國心臟病學(xué)會年會(ACC2019)上公布的PARTENER-3研究結(jié)果顯示，相較于外科換瓣手術(shù)，經(jīng)股動脈TAVI(S3)減少臨床復(fù)合終點事件(死亡、致殘性中風(fēng)和再入院率)相對危險度46%[6]。另一項Evolut Low Risk Trail顯示，經(jīng)股動脈TAVI(Evolut R)不劣于外科換瓣手術(shù)[臨床復(fù)合終點事件(死亡和致殘性中風(fēng))發(fā)生率5.3%(TAVI)vs6.7%(外科換瓣手術(shù))][7]。基于此，對有癥狀、存在外科換瓣禁忌或高風(fēng)險的重度主動脈瓣狹窄患者，美國和歐洲指南推薦TAVI為Ⅰ類適應(yīng)證。對于外科換瓣手術(shù)中等風(fēng)險患者，2017年美國心臟協(xié)會和美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)指南推薦TAVI為Ⅱa類適應(yīng)證，同年的歐洲心臟病學(xué)會和歐洲心胸外科學(xué)會(ESC/EACT)指南推薦TAVI為I類適應(yīng)證[8-9]。基于PARTENER-3和Evolut Low Risk Trail的研究結(jié)果，相信近期的美國和歐洲指南也會調(diào)整TAVI對外科換瓣手術(shù)低風(fēng)險患者的推薦級別。因此，TAVI治療已成為有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的主流治療方式，迄今全球已完成TAVI治療超過50萬例，而且每年增加例數(shù)呈直線上升。基于各國注冊研究的數(shù)據(jù)也進一步驗證了TAVI治療的有效性和安全性。④TAVI相關(guān)新技術(shù)的發(fā)展。為了進一步簡化TAVI手術(shù)、減少TAVI手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，越來越多的新技術(shù)、新研究隨之產(chǎn)生。左室導(dǎo)絲快速起搏技術(shù)能夠進行有效地心室起搏的同時，降低TAVI手術(shù)時間，成為了簡化TAVI流程中的重要環(huán)節(jié)[10]。針對TAVI手術(shù)中冠脈堵塞風(fēng)險較高的患者，BASILICA技術(shù)帶來了新的解決方案，通過通電導(dǎo)絲切割原有瓣葉或外科生物瓣瓣葉的方式，以避免冠脈堵塞的發(fā)生。多中心臨床研究也證實了BASILICA技術(shù)的安全性及有效性[11]。既往常通過術(shù)后動態(tài)心電圖監(jiān)測的方式確定患者是否存在傳導(dǎo)阻滯，并最終決定是否需要安置心臟永久起搏器。一項臨床研究[12]顯示，TAVI術(shù)后使用右房快速起搏時頻率達到每分鐘120～170次可出現(xiàn)文氏傳導(dǎo)阻滯，低于該頻率即出現(xiàn)文氏傳導(dǎo)阻滯是術(shù)后需要安置永久起搏器的預(yù)測因素。器械的優(yōu)化、手術(shù)方式的改進以及新技術(shù)的誕生共同促進著TAVI技術(shù)更加安全、高效，這為患者帶來了福音。

近年來針對二尖瓣關(guān)閉不全，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療同樣發(fā)展迅速，尤其是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)，針對二尖瓣的不同組成部分(瓣葉、腱索、乳頭肌、瓣環(huán))，以及不同的發(fā)生機制(器質(zhì)性和功能性)，涌現(xiàn)出一系列不同的治療措施，例如瓣葉緣對緣對合術(shù)、直接/間接瓣環(huán)成形術(shù)、腱索植入術(shù)、左心室成形術(shù)等。對于器質(zhì)性二尖瓣關(guān)閉不全非外科禁忌的患者，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)尚未顯示出比外科修復(fù)更好的治療效果。而功能性二尖瓣關(guān)閉不全的患者，由于往往合并心功能不全等情況，外科修復(fù)效果不佳或不能耐受。近期的COAPT研究[13]顯示，對于非終末期心衰、二級預(yù)防優(yōu)化治療(如藥物、心室再同步等)效果不佳的患者，基于瓣葉緣對緣對合術(shù)的MitraClip可明顯降低患者的死亡率和再入院率。對于外科二尖瓣生物瓣置換后瓣膜毀損、外科二尖瓣瓣環(huán)修復(fù)后復(fù)發(fā)關(guān)閉不全、以及二尖瓣嚴(yán)重鈣化的患者，小樣本研究[14]顯示可采用TAVI瓣膜進行經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)。除此之外，眾多的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換產(chǎn)品正在研發(fā)和應(yīng)用研究中，但尚未取得突破性的臨床研究結(jié)果。

對于嚴(yán)重肺動脈瓣關(guān)閉不全，尤其是復(fù)雜先心外科右室流出道成形術(shù)后合并嚴(yán)重肺動脈瓣關(guān)閉不全的患者，可通過經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣植入術(shù)進行有效治療[15]。其中，國外研究[15]顯示，對于伴有狹窄或右室流出道管道修復(fù)術(shù)后的患者可以采用SAPIEN瓣膜或Melody瓣膜進行肺動脈瓣植入。但是對于跨瓣補片的患者，由于右室流出道內(nèi)徑較大，上述瓣膜無法用于該類患者；而近期的研究[16]結(jié)果顯示，我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Venus P-Valve瓣膜可有效地治療這部分患者。而對于目前尚無有效治療手段的嚴(yán)重三尖瓣關(guān)閉不全的治療，近來也出現(xiàn)了快速發(fā)展，圍繞三尖瓣不同組成部分(瓣葉、腱索、乳頭肌、瓣環(huán))的經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)術(shù)措施，以及經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣原位或異位(上/下腔靜脈)植入術(shù)，也正在研發(fā)和臨床應(yīng)用研究中。

2 瓣膜病介入治療的國內(nèi)現(xiàn)狀

2010年葛均波院士在上海完成了中國國內(nèi)的第一例TAVI治療病例，開啟了TAVI在中國的應(yīng)用和發(fā)展進程[17]。迄今中國TAVI總例數(shù)已超過五千例，而75歲以上人群中屬于外科換瓣手術(shù)禁忌或高風(fēng)險的患者據(jù)估計近四十萬，這類患者都是明確的TAVI適用人群，因此與發(fā)達國家相比，中國的TAVI開展力度遠遠不夠。在10年的發(fā)展中，TAVI在中國也取得了長足的進步，尤其是針對特殊解剖特點的TAVI技術(shù)，以及TAVI瓣膜的自主創(chuàng)新方面，都取得了一定的成績，并受到了國際學(xué)術(shù)界的關(guān)注和認(rèn)可。

2.1 針對特殊解剖TAVI技術(shù)的優(yōu)化 主動脈瓣二葉畸形(二葉瓣)是一種較為常見的先天心臟結(jié)構(gòu)異常(總?cè)巳喊l(fā)生率0.5%～1%)，與三葉瓣相比，二葉瓣往往較早發(fā)生瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。與西方國家相比，中國TAVI患者年齡相對較輕，這一原因造成了中國TAVI患者中二葉瓣構(gòu)成比明顯高于西方國家。二葉瓣由于獨特的解剖特點將增加TAVI技術(shù)應(yīng)用的難度，曾被列為TAVI的相對禁忌證。通過臨床實踐，針對該類患者，國內(nèi)幾大中心提出了各自的技術(shù)方法，盡管命名上有差異，其根本都在于大部分狹窄的二葉瓣瓣葉+瓣環(huán)復(fù)合體呈錐體樣立體結(jié)構(gòu)(瓣口尺寸<瓣環(huán)尺寸)，不同于三葉瓣柱狀結(jié)構(gòu)，所以瓣膜支架在二葉瓣主動脈根部的錨定部位并非主動脈瓣瓣環(huán)，而是瓣環(huán)上方的結(jié)構(gòu)(瓣環(huán)上4～6 mm)，因此二葉瓣患者TAVI時應(yīng)綜合考慮主動脈瓣瓣環(huán)和瓣環(huán)上結(jié)構(gòu)來進行TAVI瓣膜尺寸的選擇，這就是由加拿大學(xué)者Nicolo Piazza和我們聯(lián)合提出的Supra-Annular Sizing的基本原理[18-19]。在國內(nèi)外學(xué)者的共同努力下，TAVI治療在二葉瓣患者應(yīng)用的有效性和安全性已逐漸得到認(rèn)可。同時，前文提到的BASILICA技術(shù)可通過將瓣葉撕裂的方式得到類似三葉瓣的解剖結(jié)構(gòu)，使得植入的TAVI瓣膜得到更加充分的擴張，但其安全性及有效性尚需更多研究支持。與西方國家患者相比，中國退行性主動脈瓣狹窄患者的鈣化程度明顯較重，較多時候會限制植入瓣膜支架擴張的程度，增加瓣周漏發(fā)生的風(fēng)險，而通過瓣膜尺寸的優(yōu)化選擇、優(yōu)化瓣膜支架支撐力、以及防瓣周漏設(shè)計等措施，已明顯改善這類患者TAVI治療的效果。除了改善器械本身，如何改變病變本身的性質(zhì)也成為了學(xué)者關(guān)注的話題。AorticLab鈣化清除技術(shù)嘗試通過超聲空化效應(yīng)以減輕瓣膜鈣化負(fù)荷，達到恢復(fù)瓣膜功能的效果，同時為嚴(yán)重鈣化的主動脈瓣狹窄患者優(yōu)化手術(shù)方案。風(fēng)濕性心瓣膜損害在中國并不少見，而在主動脈瓣，風(fēng)濕性損害表現(xiàn)為鈣化較輕、瓣膜增厚型的主動脈瓣狹窄，該類患者也曾被視為TAVI治療的相對禁忌證。通過對該類患者TAVI治療病例的累積分析，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)TAVI能夠有效、安全地應(yīng)用于此類患者[20]。

2.2 中國瓣膜自主創(chuàng)新 目前中國大陸地區(qū)已使用過7種不同品牌的TAVI瓣膜，其中四種國產(chǎn)瓣膜，包括三種經(jīng)血管TAVI瓣膜(Venus A-Valve、VitaFlow、TaurusOne)，以及一種經(jīng)心尖TAVI瓣膜(J-valve)。在所有瓣膜中，目前Venus-A、J-valve及VitaFlow瓣膜已先后獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)上市。針對中國患者特殊的解剖特點，國產(chǎn)瓣膜分別進行了優(yōu)化徑向支撐力、防瓣周漏等設(shè)計，使其更適用于中國人群，并取得了良好的治療效果。此外，中國企業(yè)也在瓣膜的原始創(chuàng)新方面做了大量工作，比如預(yù)裝載干瓣Venibri的研發(fā)，并由中國醫(yī)師團隊全球首例應(yīng)用于臨床[21]。

盡管風(fēng)濕性二尖瓣狹窄的發(fā)生率明顯降低，但中國仍有不少的風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者，而經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣球囊成形術(shù)的治療效果已獲公認(rèn)，該項技術(shù)仍是目前單純風(fēng)濕性二尖瓣狹窄的主流治療方式之一。在二尖瓣關(guān)閉不全的介入治療方面，中國企業(yè)和醫(yī)師團隊在做了一系列的自主創(chuàng)新工作，比如基于瓣葉緣對緣對合修復(fù)理論的ValveClamp及DragonFly，具有腱索植入術(shù)和瓣葉緣對緣對合術(shù)雙重功能設(shè)計的MitralStitch，這幾個經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)方式已開始正式臨床研究，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)瓣膜Mi-thos也進行了臨床研究應(yīng)用。對于嚴(yán)重的肺動脈瓣關(guān)閉不全，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)Venus P-Valve瓣膜已完成國內(nèi)和歐洲研究，等待CFDA批準(zhǔn)和CE認(rèn)證。對于重度三尖瓣關(guān)閉不全，國產(chǎn)瓣膜LuX-Valve瓣膜也已進入臨床研究應(yīng)用。

3 我國瓣膜病介入治療的未來發(fā)展

未來的TAVI治療可能在以下方面取得進一步進展：①擴展適應(yīng)證。如通過大型研究，進一步明確二葉瓣、單純主動脈瓣關(guān)閉不全和外科生物瓣膜毀損后TAVI治療的有效性和安全性。②優(yōu)化TAVI治療效果。尤其是進一步減少中風(fēng)、瓣周漏、嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率，證實和改善TAVI生物瓣膜的耐久性。③證實年輕患者TAVI治療的有效性。尤其是在瓣膜長期耐久性改善和明確后，TAVI治療年齡極有可能向更加年輕化發(fā)展。二尖瓣關(guān)閉不全介入治療可能的發(fā)展方向：①經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)復(fù)合應(yīng)用。由于二尖瓣關(guān)閉不全的復(fù)雜性，可能牽涉多個二尖瓣組成結(jié)構(gòu)，將針對不同結(jié)構(gòu)、作用機制不同的修復(fù)技術(shù)整合應(yīng)用，有可能進一步提升經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)的有效性。②經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)有效性、安全性和耐久性的認(rèn)證。③經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)和置換術(shù)治療效果的對比。

4 小結(jié)與啟示

隨著高齡瓣膜病患者的日益增多，瓣膜病介入治療的需求也逐漸增大，盡管中國的瓣膜病介入治療開展相對較晚，但發(fā)展迅猛，尤為難得的是近年來中國醫(yī)師和企業(yè)開始了一系列技術(shù)和器械自主創(chuàng)新，并取得了較好的成果，已在國際上具備了一定的學(xué)術(shù)影響。因此，隨著器械的更新進步，技術(shù)的發(fā)展成熟，人才的儲備和成長，相信瓣膜病介入治療在我國將有一個光明的未來。