新型冠狀病毒肺炎患者的高血壓管理*

曾良幫綜述 張新軍審校

(1.航空工業成飛醫院心內科，四川 成都 610073；2.四川大學華西醫院老年醫學中心·國家老年疾病臨床醫學研究中心，四川 成都 610041)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)自2019年12月暴發以來，目前仍在全球蔓延。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是目前發現的第7個可以感染人的冠狀病毒成員[1]。全基因組測序證明SARS-CoV-2屬于乙型冠狀病毒屬，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)屬于同一屬。與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，SARS-CoV-2感染患者血清中多項炎癥因子(IL-6、TNF-α、MCP10等)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平增高，且炎癥因子表達水平的高低與病情的嚴重程度明顯相關。病理結果中也可看到SARS-CoV-2感染患者存在明顯的炎癥反應[2-4]。從確診病例的臨床特點分析中發現，合并高血壓、糖尿病患者感染SARS-CoV-2后危重癥比例和死亡風險明顯較高。因此，尤其是在高血壓人群中，感染該病毒后是否會對心血管系統產生影響以及相關機制引起了臨床醫師的廣泛關注。基于既往研究[5]發現，腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin-system，RAS)家族成員血管緊張素轉化酶 (angiotensin converting enzyme，ACE)2在冠狀病毒導致肺損傷機制中發揮重要作用，新近研究[6]證實SARS-CoV-2入侵肺組織引發炎癥反應和肺結構損害的始動環節也與其相關。由于RAS是高血壓及其并發癥發生最重要的病生機制，因此在COVID-19感染背景下高血壓患者的臨床治療與風險管理顯得尤為重要和迫切。本文從ACE2作用機制入手，闡述COVID-19與高血壓管理的研究進展和存在的問題。

1 高血壓和COVID-19的關聯

1.1 ACE2的作用 RAS是人體功能最主要的調節系統之一，能通過兩條途徑相互制衡進行動態調節，以保持人體各臟器和系統的正常生理功能。以心血管系統為例，經典的RAS調節途徑是腎素作用于血管緊張素原生成血管緊張素(angiotensin,Ang)I，AngI在ACE的作用下生成AngⅡ，AngⅡ作用于血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)而發揮收縮血管、升高血壓、促進細胞凋亡和增殖等作用。這一經典調節途徑可簡化為正向的ACE-AngⅡ軸，其活性過高時會導致心血管損傷。非經典的RAS調節途徑也稱為負向的ACE2-Ang (1-7)軸，ACE2是ACE的同源物，同屬RAS和激肽-緩激肽系統(KKS)成員。ACE2可將AngⅠ和AngⅡ分別代謝為Ang(1-9)及Ang(1-7),后者可舒張血管、降低血壓、抑制細胞凋亡和增殖等，起到保護心血管作用。研究[7-9]顯示ACE2表達下降可能導致心肌損傷。ACE2除大量表達于血管、心臟及腎臟以外，亦存在于肺組織、小腸上皮組織等[10-13]。在正常肺組織中，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮細胞中均存在ACE2。動物研究[5，14]證實，在正常情況下，肺部ACE2和ACE的平衡對于避免肺損傷的病變形成有重要意義，但這一現象還缺乏人體相關研究，仍需進一步研究證實這一理論。

1.2 ACE2與SARS-CoV-2的聯系 SARS-CoV-2的刺突蛋白(spike glycoprotein，S蛋白)與ACE2接觸后，ACE2的完整分子結構或跨膜區域與病毒一起，通過胞吞作用進入細胞。在跨膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS 2的作用下，病毒上的棘突蛋白進一步被激活，發生膜融合，病毒RNA釋放入細胞質，完成病毒對細胞的感染[15]，見圖1。

圖1 SARS-CoV-2在細胞內的復制過程

當冠狀病毒進入人體后，ACE2水平下降，使得AngⅡ水平升高，RAS激活，從而過度激活肺部細胞AngⅡ 1型受體，誘導支氣管平滑肌收縮、增加肺血管通透性、促進肺成纖維細胞增殖、誘導肺泡上皮細胞凋亡，在介導急性肺損傷中發揮重要作用。同時ACE2水平降低導致脫精氨酸緩激肽-BK1受體途徑激活，進一步加重癥狀，加劇肺部炎癥與損傷[16-17]。對SARS-CoV-2的S蛋白結構進行分析發現，其外結構域可以與ACE2的肽酶域(peptidase domain，PD)結合[18]，這也表明ACE2確實存在于SARS-CoV-2包膜上[19]。同時，另一項研究[20]顯示，絲氨酸蛋白酶TMPRSS 2可作用于SARS-CoV-2 S蛋白的啟動,這為COVID-19治療提供了新的方向。

SARS-CoV-2是通過ACE2感染細胞，COVID-19死亡病例中合并高血壓比例達60.9%。年齡偏大、合并高血壓等基礎疾病者更易演變為重癥甚至死亡。ACE2應是將COVID-19的病理學進程與高血壓和心血管疾病的病理機制聯接起來的紐帶。近年針對SARS相關研究[21]結果提示病毒侵入后，肺內ACE2水平下降，ACE2和ACE失衡，引發肺內炎癥反應。ACE2水平下降甚至缺失，是導致肺損傷和肺衰竭的關鍵病理因素之一。

1.3 高血壓患者是否對COVID-19更易感？ 新近研究[22]顯示，SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，同為全人群易感，但在某些人口學特征方面仍有所不同。盡管各年齡段人群對SARS-CoV-2普遍易感，但感染者的中位年齡大于45歲，男性多于女性，約57.7%的感染者合并高血壓、糖尿病和心血管疾病等慢性基礎疾病[2-4,23-27]，見圖2。

圖2 COVID-19合并慢性疾病情況

在患者合并的一種或多種基礎疾病中，以高血壓最常見，其次為糖尿病、心血管疾病。而合并高血壓或糖尿病的患者比例，與我國高血壓、糖尿病的患病率接近[28-29]。因此，中老年人群，尤其是合并高血壓、糖尿病和(或)心血管疾病等基礎疾病者在COVID-19患者中構成比較高的原因，可能與這一群體本身較大的人口基數有關，并不能說明高血壓患者更容易感染COVID-19。Zhang等[23]對140例COVID-19患者進行了研究，發現高血壓42例(30.0%)，為最常見的基礎疾病，鐘南山院士等發表的研究[2]也表明在1099例COVID-19患者中合并高血壓者有165例(15%)。兩項研究顯示合并癥類型中均以高血壓居多，似乎說明高血壓患者更易罹患COVID-19。然而，這兩項研究并未對患者年齡因素進行校正，而年齡增長對收縮壓水平存在直接影響(血壓水平隨增齡每年增加0.07 mmHg，95%CI：0.09～0.05，1 mmHg=0.133 kPa)[30]，年齡與血壓水平呈正相關。COVID-19患者中以中老年比例占多數，高血壓、糖尿病等慢性疾病的發生率較高也符合實際。同時，根據目前現有資料顯示，SARS患者和COVID-19患者的高血壓患病率分別是14.9%和12.8%，并不高于同一水平普通人群高血壓的發病率，這一數據同樣不支持高血壓患者更容易罹患COVID-19[31]。

2 高血壓與COVID-19危重癥及死亡風險

武漢中南醫院對138例COVID-19患者進行研究，合并高血壓有43例(31.2%),重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)36例危重癥患者中有21例患有高血壓(58.3%)，明顯高于非ICU的患者(21.6%)[25]。Chen等[32]對99例COVID-19患者的研究發現死亡病例中合并高血壓比例為60.9%。Huang等[3]的報告顯示，ICU患者的平均收縮壓(145 mmHg)也明顯高于非ICU患者(122 mmHg)，似乎表明高血壓與COVID-19重癥化比例或較高的死亡率相關。然而牛津大學Jennifer BD團隊從人口學角度進行了分析,目前中國40～49歲人群中COVID-19的病死率為0.4%，但在80歲以上人群中病死率達到了14.8%[33]。COVID-19的病死率顯然與高齡化密切相關，老年人群比重越高的國家，死亡總人數也越多，見圖3。深入分析以上三項研究，顯然它們未對研究數據進行相關因素校正，包括性別、種族、醫療體系等對疾病預后的影響。

圖3 不同國家各年齡段預期死亡率及各年齡段人群比例

另一項Meta分析[34]提示，在所有COVID-19患者中，重癥患者中高血壓患病率顯著升高，為非重癥患者的2倍，認為高血壓可能是COVID-19患者進展為重癥病例的危險因素。然而由于各項研究的樣本較小，研究時間有限，數據資料不夠完整，且多數研究未對死亡病例進行詳盡臨床分析，故而目前仍然無法確定高血壓與COVID-19誘導死亡之間的關系。但可以肯定的是，SARS-CoV-2感染后，高血壓患者更有可能發展為重癥病例，可能與低氧血癥、炎癥風暴、兒茶酚胺釋放及焦慮等有密切的關系[3-4,35]。患者年齡大、SOFA評分高、入院時D-二聚體升高等是COVID-19患者死亡相關的危險因素[36]，慢性阻塞性肺疾病是住院患者中COVID-19重癥患者的最大相關危險因素[37]。因此，根據現有結果尚不能說明高血壓是COVID-19患者死亡率增高的因素。

3 COVID-19合并高血壓患者的血壓管理

高血壓患者確診COVID-19后是否需要調整降壓藥物，尤其是既往服用ACE抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類降壓藥物的患者，是否能夠繼續使用，是引起廣泛爭議的話題。

3.1 RAS阻斷劑對ACE2/ACE的調節作用 ACE2是SARS-CoV-2病毒導致肺炎和肺損傷的始動環節。在肺損傷狀態下維持或提升肺內ACE2水平可能有利于減緩肺損傷。抑制ACE同樣可發揮減輕肺部炎癥損傷作用。動物研究[5]證實外源性補充ACE2(rhuACE2)蛋白后，小鼠急性肺損傷癥狀如肺水腫等得到改善，臨床研究也得到相似結果。基于此發現，提高肺內ACE2水平和抑制ACE活性，以及阻斷AngⅡ作用的RAS阻斷劑理論上可能對減輕COVID-19患者肺部損傷有利。使用ACE抑制劑/ARB是否影響ACE2的表達，相關研究數量有限且以動物實驗為主。動物研究[38]證實，使用賴諾普利及氯沙坦降壓，大鼠心肌細胞內ACE2 mRNA的水平分別升高4.7倍和2.8倍；使用依那普利后，大鼠心臟組織中ACE2的水平和活性增加[39]；奧美沙坦可升高大鼠尿液中ACE2的濃度[40]；通過冠狀動脈結扎術的大鼠研究[41]顯示，使用ARB后ACE2 mRNA水平升高；同時來自于小鼠的研究[42]顯示使用替米沙坦后ACE2蛋白和mRNA的表達增加。

但是，同樣在動物模型中，不管是單獨使用雷米普利和纈沙坦，或是兩者聯合，均未看到ACE2蛋白和mRNA的增加[43]。相反，在使用賴諾普利和氯沙坦的研究中，兩者聯合卻未看到ACE2 mRNA水平的變化[38]。在人體實驗中，Walters等[44]研究中未看到使用ACE抑制劑/ARB后循環中ACE2水平的變化；同樣另一項研究[45]也未看到ACE抑制劑和血漿ACE2水平的任何相關性。但是在2008年發表的一篇回顧性研究[46]發現，院內持續給予ACE抑制劑卻可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。 造成這一現象的原因何在？有研究將肺炎患者服用的ACE抑制劑分為水溶性(卡托普利和賴諾普利)和脂溶性(主要是福辛普利)兩類，發現只有親脂性的ACE抑制劑才能降低肺炎患者30天死亡率[47]。另外有文獻顯示長期服用親脂性的培哚普利能夠顯著降低合并卒中高血壓患者肺炎風險[48]，也能顯著降低老年高血壓患者肺炎風險[49]。從藥物特性來看，親脂性ACE抑制劑更強抑制RAS活性，從理論上有利于減輕病毒感染導致的肺損傷，還能有效降低血壓。

3.2 COVID-19患者應用RAS阻斷劑的爭議 基于既往急性肺損傷動物模型研究發現，理論上RAS阻斷劑對減輕急性感染狀態下肺部炎癥因子表達和預防肺損傷有利，人群研究也有一定的有益結果[50]。基于ACE和ACE2的催化結構域有42%的序列一致性和61%的序列相似性，RAS阻斷劑也有可能成為一種治療COVID-19的備選藥物[51]。在SARS患者中采用ACE抑制劑治療后也獲得減輕肺部損傷和危重癥化的有利結果，但SARS-CoV-2是否比SARS-CoV與ACE2的親和力更高？目前相關的頭對頭研究[52]提示這兩種病毒的ACE2親和力相同，RAS阻斷劑是否影響SARS-CoV-2與ACE2的親和力，目前無任何研究。

SARS-CoV的研究發現是否能應用于當前COVID-19患者的治療，尤其是在重癥或危重癥患者中，引發廣泛爭議。爭議焦點之一是COVID-19危重癥患者急性期“炎癥風暴”的發生在多大程度上是由ACE2途徑介導的？ ACE2活性在此階段是否不降反升？如果確實如此，那么應用BK2受體拮抗劑在理論上是一種合理的選擇。這些疑問對能否在此階段應用RAS阻斷劑治療具有至關重要的決定性意義。部分高血壓專家認為，體內ACE2的活性在病情不同階段可能有差異。病毒感染潛伏期后的發病階段和炎癥風暴階段，ACE2活性明顯增強，Ang(1-7)和BK急速增加，臨床可出現顯著干咳和肺泡內炎性滲出甚至肺水腫。當復制的病毒破壞了細胞或者ACE2已經被結合消耗，此時才出現ACE2活性降低。因此，認為在病毒感染急性期或炎癥風暴階段，應用ACE抑制劑或ARB類RAS阻斷劑可能因進一步增強ACE2活性，促進BK作用而加重肺部損傷和呼吸道癥狀。為此，有專家[53]建議輕型或普通型COVID-19合并高血壓患者，應停用ACE抑制劑或ARB，可替換為鈣拮抗劑(CCB)治療；對重癥COVID-19合并高血壓患者，應立即停用ACE抑制劑、ARB和慎用利尿劑，可改為直接腎素抑制劑阿利吉侖和/或CCB。對危重型患者合并呼吸窘迫或神經血管性水腫時，建議考慮選擇BK2受體阻斷劑Icatibant；已經發生低血壓的新冠肺炎高血壓患者應停用降壓藥物；非新冠肺炎的其他高血壓患者應加強家庭自我血壓監測，按醫囑在醫師指導下繼續服藥，不要隨意改變原有治療方案或停用降壓藥物。

需要指出的是，上述觀點目前均缺乏足夠的臨床研究證據證實。在國內和國際COVID-19疫情傳播期間，高血壓領域學術組織和部分學者針對該問題正在進行相關臨床研究，爭議焦點孰是孰非有待研究發現來證明。

3.3 COVID-19患者的降壓治療建議 國內外高血壓指南建議的臨床常用五大類降壓藥(利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、ARB和β-受體阻滯劑)都是降壓療效確切且安全性良好的降壓藥物，保護靶器官和降低心血管風險的循證醫學證據豐富。在COVID-19患者中，至今尚未比較過不同類型藥物的相對療效，同樣也缺乏何類藥物可能對患者不利的臨床研究。

歐洲各相關學術機構新近發布的聲明或建議指出，目前尚無證據表明，高血壓與COVID-19發病風險增加相關。因此，高血壓患者應采取與其他同年齡段、相同合并癥患者相同的預防措施；對于病情穩定的COVID-19合并高血壓患者，或者有COVID-19發病風險的高血壓患者，應該依據2018歐洲心臟病學會/歐洲高血壓協會高血壓指南的建議使用ACE抑制劑或ARB類藥物；當前有關COVID-19的數據不支持在COVID-19患者中差異化使用RAS阻斷劑(ACE抑制劑或ARB)；對于癥狀嚴重或合并膿毒癥的COVID-19患者，是否繼續使用RAS阻斷劑或其他降壓藥物應遵循現行指南，并根據患者具體情況做出個體化決定；有必要通過進一步的研究，來評估高血壓和降壓藥物(尤其是RAS阻斷劑)對COVID-19病程的影響。綜合上述建議要點，目前國內及國際主流高血壓團體均不推薦正在服用ACE抑制劑/ARB的COVID-19患者改變原有治療方式[54]。

4 小結

COVID-19已發展為國際公共衛生緊急事件，全球感染人群龐大，需要全人類共同積極應對。我們對COVID-19仍然缺乏深入了解，包括有價值的人群研究。當前的相關數據主要來自未經校正的小樣本研究，論證強度有所欠缺。COVID-19合并高血壓的相關問題有待進一步明確，爭議焦點需要強有力的證據評判。當前的治療方案仍以基于既往研究結論的個體化處理為主。但ACE2作為SARS-CoV-2病毒受體，針對ACE2靶點的研究有望為治療及改善預后提供方向。對于治療COVID-19合并高血壓的相關問題還需要大量的基礎研究和臨床試驗。目前尚有多項關于重組人ACE2、ACE抑制劑、ARB和直接腎素抑制劑等在COVID-19患者中應用的研究正在進行中，研究結果令人期待。