負荷劑量替格瑞洛對心梗患者PCI 后炎性因子、血管內皮功能的影響

高嵩 李春江

PCI 圍術期使用抗血小板藥的目的是防止血小板聚集和支架內微血栓形成,以減少慢血流/無復流現象的發生,降低嚴重不良心臟事件(MACE)發生率,改善患者預后。替格瑞洛系選擇性二磷酸腺苷受體拮抗劑,為新型的血小板聚集抑制劑,抗血小板機制與氯吡格雷相似,但具有更高效、迅速的抗血小板聚集作用。PLATO 研究表明替格瑞洛的藥效優于氯吡格雷［1］。另有研究表明,PCI 術前負荷劑量替格瑞洛可更有效地改善冠狀動脈微循環再灌注,抑制全身炎癥反應,改善血管內皮功能,保護心肌細胞［2］。但目前仍缺乏大樣本、多中心、長期隨訪研究進行證實。本研究旨在探討負荷劑量替格瑞洛對心梗患者PCI 后炎性因子、血管內皮功能的影響,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年4 月～2019 年4 月本院收治的102 例心梗患者,隨機分為研究組(58 例)與對照組(44 例)。研究組：男37 例,女21 例；年齡44～79 歲,平均年齡(67.15±7.83)歲；Killip 心功能分級:Ⅰ級41 例,Ⅱ級17 例；梗死相關動脈：前降支23 例,右冠脈19 例,左回旋支16 例；PCI 術中平均置入支架(2.08±0.17)個。對照組：男27 例,女17 例；年齡42～81 歲,平均年齡(66.41±9.04)歲；Killip 心功能分級：Ⅰ級31 例,Ⅱ級13 例；梗死相關動脈：前降支19 例,右冠脈14 例,左回旋支11 例；PCI 術中平均置入支架(2.04±0.12)個。兩組一般資料比較無統計學差異(P＞0.05)。納入標準：入院診斷為急性心梗,擬行急診直接PCI 者。排除標準：接受溶栓治療者；近期內有外科大手術史者；血清谷丙轉氨酶＞正常上限3 倍,肌酐清除率＜30 ml/L；有出血傾向或活動性內臟出血等。

1.2 方法 PCI 術前,對照組予氯吡格雷600 mg 負荷劑量,研究組予替格瑞洛180 mg 負荷劑量。術前所有患者服阿司匹林腸溶片300 mg,靜脈注射普通肝素70～100 U/kg,維持活化凝血時間(ACT)250～300 s。經股動脈或橈動脈穿刺,按標準Judkins 法行冠狀動脈造影,明確病變血管及其類型和鈣化程度,置入支架。術中對于右冠脈或左回旋支病變的患者保護性植入臨時起搏器。術后長期服用阿司匹林腸溶片100 mg,1 次/d,對照組服用氯吡格雷75 mg,1 次/d,研究組服用替格瑞洛90 mg,2 次/d。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 血清炎癥因子水平檢測 分別在PCI 術前和術后8 h 抽取肘部靜脈血4 ml,以3000 r/min 離心10 min 分離血清,采用ELISE 法檢測括TNF-α、IL-6 和IL-1β水平。試劑盒為武漢中美公司產品,按說明書進行操作。

1.3.2 血管內皮功能評估 分別在PCI 術前和術后12 周檢測血流介導的肱動脈FMD。患者檢查當天空腹,儀器為AlokaSSDprosoundα10 彩色多普勒超聲診斷儀。患者平臥位,右上肢外展15°,用高頻線陣探頭(10～13 MHz)掃查右側肱動脈,取直縱切面,R 波頂點測定舒張末期肱動脈內徑(D0),測量3 次取平均值。然后進行反應性充血試驗,用水銀柱血壓計的袖帶對患者的右側前臂進行充氣加壓,放氣后快速測定舒張末期肱動脈內徑(D1)。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清炎癥因子水平比較 術前,兩組血清TNF-α、IL-6、IL-1β 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；術后,兩組TNF-α、IL-6、IL-1β 均高于術前,差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組術后血清IL-6水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；而研究組血清TNF-α(17.49±3.17)ng/L、IL-1β(8.77±2.11)ng/L 明顯低于對照組的(19.71±4.56)、(10.61±3.14)ng/L,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血清炎癥因子水平比較(,ng/L)

表1 兩組血清炎癥因子水平比較(,ng/L)

注：與本組術前比較,aP＜0.05；與對照組術后比較,bP＜0.05

2.2 兩組手術前后FMD 比較 術前,兩組FMD 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；術后,兩組FMD 均高于術前,差異有統計學意義(P＜0.05)；但術后兩組FMD比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組手術前后FMD 比較(,%)

表2 兩組手術前后FMD 比較(,%)

注：與術前比較比較,aP＜0.05

3 討論

PCI 可迅速、持久地開通急性心梗患者的梗死相關動脈,恢復缺血心肌再灌注,是目前治療急性心梗的首選術式［3］。PCI 圍術期雙聯抗血小板治療具有重要意義,臨床上常采取阿司匹林聯合氯吡格雷治療,但“氯吡格雷抵抗”使其在有些患者中的應用效果有限。氯吡格雷與替格瑞洛均屬于P2Y12 受體抑制劑,二者的抗血小板機制相似,但氯吡格雷本身不具有生物活性,激活前需經肝臟代謝才能發揮抗血小板聚集的作用,且對P2Y12 受體的作用是不可逆的,停藥后血小板功能恢復慢。替格瑞洛則無需經肝臟激活,可直接阻斷血小板P2Y12 受體,故起效較氯吡格雷更迅速,滿足急診PCI 術的需求［4］。

P2Y12 受體拮抗劑具有抗炎作用,可抑制血小板與白細胞的相互作用,從而阻止白細胞的激活、浸潤及炎癥形成［5］。心梗患者本來就處于一種促炎狀態,而支架植入及缺血再灌注又可進一步促使外周血中淋巴細胞激活,刺激一系列炎性因子［如C 反應蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6、白細胞介素-8(IL-8)、IL-1β 等］釋放,產生炎癥損傷［6,7］。本研究結果顯示,術后,兩組TNF-α、IL-6、IL-1β 均高于術前,差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組術后血清IL-6 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；而研究組血清TNF-α、IL-1β 低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。提示替格瑞洛在抑制PCI 術炎性反應方面的效果可能優于氯吡格雷。

血管內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的始動因素之一,內皮系統不完整將導致血管不穩定及血栓形成,而血管不穩定及血栓形成正是心梗發生的病理基礎。研究表明［8］,抗血小板藥可能通過下調血小板后活化CD40 配體表達、穩定內皮功能、抑制炎癥反應等途徑減輕內皮功能損害。目前臨床上尚無檢測內皮功能的直接方法,反應性充血試驗可使血管內皮細胞釋放舒張因子一氧化碳(NO),從而引起血管舒張。超聲檢測FMD 可間接反映內皮細胞的結構與功能［9,10］。本研究結果顯示,術后,兩組FMD 均高于術前,差異有統計學意義(P＜0.05)；但術后兩組FMD 比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。提示,替格瑞洛能夠有效改善PCI 術后患者的血管內皮功能,與氯吡格雷無明顯差異。

綜上所述,負荷劑量替格瑞洛對PCI 術后炎性因子的抑制、血管內皮功能改善作用明確,其中抑制炎性反應作用可能較氯吡格雷更強。