pT2N0M0期胸段食管鱗癌術后局部復發預測模型的建立和分析

田菲，龐得全，韓朵，石書瑋，范玉敏

063000 河北 唐山，華北理工大學附屬醫院 放療科

手術治療為早期食管癌主要治療手段，但即使是接受了根治性手術的早期食管癌患者仍有較高的失敗率，其中局部區域復發和/或遠處轉移為其最主要的失敗原因[1-3]。找出影響食管癌術后患者局部區域復發和/或遠處轉移的相關因素，并提前予以預防或治療，可能會避免或降低其發生率，從而提高患者的預后[4-6]。目前，對于pT2N0M0期胸段食管鱗癌(thoracic esophageal squamous cell carcinoma，TESCC)術后患者失敗的因素分析研究并不多見，因此，本研究組對在華北理工大學附屬醫院單中心接受治療的pT2N0M0期TESCC患者手術治療后胸腔內區域復發情況進行回顧性分析，探討胸腔內區域復發的相關危險因素，建立數學預測模型，并探索其對胸腔內區域復發的預測價值。

1 材料與方法

1.1 入組標準

1)患者于華北理工大學附屬醫院胸外科接受經左胸或右胸入路的次全食管切除加胸腹兩野淋巴結清掃術；2)行根治性手術切除術；3)術后病理證實為pT2N0M0期TESCC；4)術前未接受新輔助治療且未接受術后輔助性放療。

1.2 臨床資料

2008年1月至2015年12月在本院胸外科接受食管癌手術治療，并符合入組條件的患者共213例，其中男性140例，女性73例；年齡41～79歲，中位年齡61歲，其中≤60歲患者106例，>60歲患者107例；食管癌原發灶位于胸上段26例，胸中段152例，胸下段35例；食管病變長度為1～12 cm，中位長度4 cm，其中病變長度<5 cm患者129例，≥5 cm患者84例；術后病理為低分化鱗癌26例，中分化和高分化鱗癌187例；手術左側胸腔入路198例，右側胸腔入路15例；術中清掃淋巴結個數為5～32枚，中位10枚，其中清掃淋巴結數<10枚患者112例，≥10枚患者101例；術后化療91例，化療方案主要為“替加氟+順鉑”或“紫杉醇+順鉑”，化療周期數為1～6個，中位周期數3個。

1.3 術后失敗診斷標準

失敗部位及時間通過本院定期復查病例資料所確定，包括手術記錄、影像學報告(CT、MRI及ECT等)、病理和細胞學的報告等。

復發類型：1)胸腔內區域復發：胸腔內復發指縱隔淋巴結轉移、原食管瘤床復發、吻合口復發；區域復發根據國際抗癌聯盟2009年分期標準[7]中區域淋巴結范圍制定，包括鎖骨上淋巴結轉移和腹腔淋巴結轉移(包括胃左動脈旁和肝總動脈旁、脾門及腹腔動脈干周圍淋巴結) ；2)遠處轉移：肝、肺、骨、腦及皮下轉移，胸膜及其他部位淋巴結轉移(如皮下、腋下、腹股溝淋巴結轉移) 。

1.4 術后淋巴結轉移/復發診斷標準

淺表部位腫大淋巴結多數經穿刺細胞學或切除術后病理證實；其余部位淋巴結CT診斷標準[8-9]：1)淋巴結軸面短徑≥10 mm，對照標準軸面短徑≥8 mm，特殊部位如食管旁、氣管食管溝淋巴結短徑≥5 mm；2)或淋巴結較小但其形態不規整、中央出現低密度壞死灶；3)3個以上的淋巴結聚集“成團”或“成簇”；4)淋巴結包膜侵犯與周邊脂肪間隙缺乏分界。

1.5 隨訪

全組患者截止隨訪日期為2018年12月31日，中位隨訪68.8個月，患者第1年每3～6個月復查一次，隨后每6～12個月復查一次。復查項目主要包括：頸部和腹部超聲，胸部增強CT/MR，必要時行ECT和PET/CT檢查，超聲發現可疑頸部淋巴結腫大時進一步行針吸活檢病理檢測或增強CT，腹部超聲檢查發現可疑淋巴結腫大進一步行腹部增強CT/MR檢查。

1.6 統計方法

統計學分析采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，胸腔內區域復發與各變量間的單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。因素之間的相關性應用Spearman相關性進行分析。進行多因素分析中有意義的變量建立數學預測模型。以預測概率數值為檢驗變量，胸腔內區域復發狀況為狀態變量，繪制ROC曲線，評估該模型的預測能力，胸腔內區域復發的獨立性影響因素應用Cox多因素分析模型(向前：Wald)進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 患者生存情況和失敗模式分析結果

截止隨訪日期，隨訪滿1、3、5年者分別有200、172和152例，生存率分別為93.90%、80.75%和71.36%。截止隨訪日期共死亡74例患者。全組患者1、3、5年胸腔內區域復發率分別為7.04%(15例)、19.72%(42例)和25.35%(54例)，復發時間為1.2～66.9個月，中位復發時間為22.7個月。其中，胸上段、胸中段和胸下段食管癌患者的復發率分別為42.31%(11/26)、25.00%(38/152)和14.29%(5/35)。

全組出現胸腔內區域復發54例，復發率為25.35%，包括鎖骨上淋巴結復發4例，吻合口復發3例，縱隔淋巴結復發36例，腹腔淋巴結復發2例，鎖骨上合并縱隔淋巴結復發6例，吻合口合并縱隔淋巴結復發3例；全組出現遠處轉移27例，遠處轉移率為12.68%，包括肺臟轉移9例，骨轉移6例，肝臟轉移2例，肺臟合并肝臟轉移2例，多發臟器轉移4例，其他部位轉移4例;其中胸腔內區域復發合并遠處轉移患者15例(圖1)。

圖1 患者失敗模式分析結果圖

2.2 胸腔內區域復發卡方檢驗分析結果

表1顯示胸腔內區域復發與患者的術前進食情況、病變部位和組織分化程度等有關(χ2=5.171,P=0.023;χ2=6.255,P=0.044;χ2=4.499，P=0.034)，而與性別、年齡、吸煙史、飲酒史、手術方式、病變長度、術中粘連程度、術中清除淋巴結數目和術后化療情況等因素關系不大，差異未見統計學意義(P>0.05)。

表1 影響患者胸腔內區域復發的卡方檢驗分析結果

2.3 胸腔內區域復發的多因素Logistic分析及數學模型建立

以胸腔內區域復發為因變量(未出現復發為0，出現復發為1)，以單因素分析中差異具有統計學意義(P<0.05)的變量為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示術前進食情況和病變部位為影響復發的獨立性危險因素(P=0.025,P=0.016)。變量進入方程的標準為0.05，剔除標準為0.10，采用最大似然法得出回歸系數，并計算出標準回歸系數，用這些變量的回歸系數建立數學預測模型，胸腔內區域復發發生概率Y=ex/(1+ ex)，X=0.297+0.821×療前進食情況變量賦值-0.761×病變部位變量賦值，變量賦值及詳細結果見表2。將依據此模型計算所得的預測值與術前進食情況和病變部位進行相關性分析，結果顯示數學模型計算所得的預測值均與此兩個因素顯著相關(r=0.669,r=-0.554，均P<0.001)。

表2 影響患者胸腔內區域復發的Logistic分析結果

2.4 ROC曲線分析指標預測胸腔內區域復發的效能

以胸腔內區域復發發生概率的預測值為檢測變量，以分組為狀態變量，定狀態變量為1，建立ROC曲線。從圖2可見，該模型預測pT2N0M0期TESCC術后患者胸腔內區域復發的ROC曲線下面積為0.859(95%CI：0.794～0.925)，結果提示，該數學模型對預測復發具有較高價值，差異具有統計學意義(P<0.001)，其預測的敏感度為77.83%，特異度為89.32%。利用ROC計算出的最佳界點值為0.651，依據此界點值將患者分為概率≤0.651和概率>0.651兩組，進一步分析發現前組154例患者中出現12例(7.79%)復發，后組59例患者中出現42例(71.19%)復發，差異具有統計學意義(χ2=90.586，P<0.001)。

圖2 獨立影響胸腔內區域復發因素的ROC曲線

2.5 胸腔內區域復發的單因素和Cox多因素分析結果

將可能影響患者出現胸腔內區域復發的因素與該預測數學模型計算所得的預測值進行單因素分析，表3結果顯示患者的術前進食為普食者的局部控制率優于軟食者(χ2=5.371，P=0.020)、胸下/中段癌患者局部控制率優于胸上段癌患者(χ2=6.917，P=0.031)、組織分化程度為未/低分化者局部控制率差于中/高分化者(χ2=6.059，P=0.014)和預測值較大患者局部控制率優于預測值低的患者(χ2=10.017，P=0.002)(圖3)。

圖3 患者不同因素對局部控制率的影響曲線圖

將以上4項指標納入Cox多因素分析模型進行獨立性因素分析，表4結果顯示患者組織分化程度和數學模型預測值為影響患者出現胸腔內區域復發的獨立性因素(P=0.021,P=0.003)。

表3 影響胸腔內區域復發的單因素分析結果

表4 影響胸腔內區域復發因素的Cox分析結果

3 討 論

局部區域復發和/或遠處轉移作為食管癌患者治療失敗的主要原因，一直以來都是困擾臨床醫師的主要問題。本研究結果顯示即使接受了根治性手術切除的pT2N0M0期TSECC患者也有較高的復發率，一旦出現復發和/或遠處轉移則預示患者預后嚴重不良。目前對于早期食管癌術后患者的主要干預措施在于定期復查，及時發現問題，而不同的患者由于腫瘤異質性和個體性差異的存在，預后不盡相同。因此對于pT2N0M0期TESCC同樣有必要尋找其預后不良因素，早期識別預后好和預后不良的患者，以進行不同的術后干預，提高治療療效。

本研究對本院單中心213例pT2N0M0期TSECC術后患者的治療失敗因素進行了分析，結果顯示胸腔內區域復發率為25.35%，遠處轉移率為12.67%。出現復發的部位主要為縱隔淋巴結，其次為雙側鎖骨上區的淋巴結復發，吻合口和腹腔淋巴結復發率較低，同時本研究表明復發發生率與患者病變部位顯著相關，胸上段患者的復發率(42.31%)顯著性高于胸中段(25.00%)和胸下段(14.29%)。究其原因可能是本院食管癌根治術主要采用左胸入路的胸腹兩野為主的淋巴結清掃術，且常規不行主動脈弓以上區域的淋巴結清掃術，而胸上段癌手術視野限制、淋巴結清掃不夠充分，但胸中下段癌清掃主動脈弓以下縱隔和腹腔淋巴結引流區視野良好、淋巴結清掃更徹底。食管癌第七版AJCC/UICC分期中考慮了腫瘤部位對患者預后的影響，充分說明了不同病變部位對食管癌患者預后影響的重要性[7]。本研究結果顯示病變部位為預測患者出現胸腔內區域復發的獨立性因素，這與既往有的研究結果相似。例如Shi等[10]對988例食管癌術后患者進行了分析，所有患者均未接受新輔助治療或/和術后輔助治療，其中632例患者為pT2-3N0M0期，結果顯示pT2-3N0M0期胸上、中及下段食管癌患者術后中位生存期分別為38.1、46.6和66.0個月，相應的5年生存率分別為40.0%、51.8%和66.2%，同時多因素分析表明腫瘤位置是pT2-3N0M0患者長期生存的重要獨立預測因子。高玉華等[11]分析了275例pT2N0-1M0期胸段食管癌術后患者的臨床資料，他們認為胸上段癌和pN1期患者的預后差，建議術后輔助治療。劉曉等[12]回顧分析581例食管癌術后患者，其中pT2N0M0期153例、pT3N0M0期428例，接受單純手術543例、術后放療38例，他們認為pT2-3N0M0食管癌單純手術后失敗率較高，術后放療可降低放療部位失敗率且提高無疾病進展生存率，但最終還需進一步加大樣本量研究。以上相關研究的結果不僅表明不同部位的食管癌患者預后不同，同時也表明即使是食管癌早期術后患者，也有進行術后干預的必要。

眾所周知，患者入院時飲食狀況與食管癌病變部位狹窄程度密切相關，一般而言，中、晚期梗阻癥狀重，飲食狀況則較差，另外患者食欲減低和有消化道癥狀時亦會嚴重影響患者營養狀況[13-14]。由于食管癌患者病變部位特殊，在其病變中、晚期可能出現進行性咽下困難、惡心、嘔吐、厭食等嚴重癥狀，影響患者攝食量，從而使患者易發生營養風險。國外研究表明[15]，術前營養支持是改善臨床結局的有利措施之一，國內徐世斌等[16]也認為術前預后營養指數可用于判斷食管癌術后患者預后狀況。本研究結果顯示術前進食情況亦為預測胸腔內區域復發的獨立性因素，術前進食情況影響患者預后可能與術前長期進食軟質食物可能導致患者出現營養風險，而營養風險可能使機體蛋白質消耗增加，術后短期內代謝均以分解代謝為主，導致患者迅速出現負氮平衡、低蛋白血癥和免疫功能下降等，進而使患者的復發幾率增大。秦淑國等[17]探討了營養標志物前白蛋白(prealbumin,PA)、白蛋白(albumin,ALB)水平與食管癌術后生存的相關性，結果表明PA、ALB水平與食管癌術后生存時間顯著相關，PA、ALB水平顯著降低是食管癌預后不良的獨立危險因素。祝淑釵等[18]分析了618例食管癌根治性術后患者預后影響因素，結果顯示患者術前飲食情況與患者預后顯著相關。王玉祥等[19]對209例食管癌患者進行預后分析，結果同樣顯示治療前進食情況為患者獨立性預后影響因素。因此，我們有理由相信食管癌患者的進食情況可以視為其預后的一個重要指標，應該引起臨床醫師的足夠重視，且建議臨床醫師應對術前存在營養風險的患者給予及時有效的營養干預措施，以減少復發的發生。

臨床上目前多數研究均是應用單個指標或幾個指標獨立預測或評估患者的預后情況，但由于食管癌患者預后是一個多樣性、病理生理不斷變化的復雜過程，不同分期、不同病變部位、不同年齡及不同手術方式等均會對患者的預后有影響，因此單個指標的預測是不可能完成的。當采用多項指標聯合診斷疾病時，通常采用平行試驗來提高診斷的敏感度，但降低了診斷的特異度；當采用系列試驗時雖然提高診斷的特異度，卻又降低了敏感度，理想的方法要求既有好的敏感度，又有較高的特異度。因此本研究應用最有可能影響患者復發的獨立性因素構建數學模型，并應用ROC曲線從這兩個方面評價實驗效能，且通過AUC直觀表示，便于不同方法間的比較[20]。本研究顯示，所建立的預測模型ROC值為0.651，提示該數學模型具有一定的診斷價值。傳統影像學方法對于淋巴結的轉移往往容易受到檢查者經驗、檢查設備和診斷醫師經驗等的影響。預測模型是以經驗醫學為基礎的實驗醫學，利用患者臨床資料，可以包括患者年齡、既往史、影像學資料、病灶分化程度及分子生物學特點等多項指標去預測病變良(惡)性、預后以及淋巴結轉移等情況，因此可以更加有效的預測患者的預后情況。

總之，即使是接受了手術切除的pT2N0M0期TESCC患者仍有較高的胸腔內區域復發率，怎樣篩選復發患者的高危因素，并針對高危因素進行相對性治療是提高此部分患者預后的關鍵。食管癌術后復發是一個復雜、多因素的共同結果，任何單一指標的評價均會存在欠缺，一個簡單的術后復發風險模型的建立并應用于臨床，不但可以使患者受益，還可以減輕臨床醫生工作量。利用Logistic多因素分析的結果建立數學預測模型可能在一定程度上解決了此問題。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協議。