主觀認知下降危險因素研究進展

高明明，白春艷

1.長春中醫藥大學全科醫學專業，吉林長春130117；2.吉林省人民醫院神經內科，吉林長春130021

阿爾茨海默病（AD）是導致老年人癡呆最常見的神經退行性疾病，現階段缺乏改善疾病的治療方法。據估計，全球有4 700萬人患有癡呆，預計到2050年將增加至1.3億[1]。神經影像學、神經病理學和生化研究的證據明確AD的病理生理過程在認知能力下降前幾年甚至幾十年就開始了[2]。輕度認知障礙（MCI）表現為正常認知和癡呆之間的過渡狀態。在出現明顯的客觀認知障礙前，許多患者會出現記憶或其他認知域的主觀下降。

主觀認知下降（Subjective cognitive decline，SCD）是受試者在沒有客觀的神經心理學評估異常損害的情況下自我體驗到的認知能力持續下降的一種狀態，于2014年由SCD-I工作組正式命名[3]。我國研究顯示SCD在60～80歲的成年人中發生率約為18.8%[4]。面對如此高的患病率，探尋SCD的危險因素，從而針對危險因素進行有效的預防，減少SCD進一步發展，是需要攻克的難點。該文主要就SCD的危險因素進行綜述。

SCD是一種復雜的疾病，目前SCD的發病機制雖尚未明確，但SCD的高危影響因素是明確存在的。

1 生活方式與SCD

1.1 年齡

年齡是認知能力下降的一個重要風險因素。研究發現，60～69歲人群的SCD患病率隨年齡增長而增加，但從70歲開始SCD的患病率下降[4]。可能是由于在AD非常早期階段沒有或只有少量SCD，隨著疾病進展，SCD逐漸出現。當發展至客觀認知障礙，SCD就會逐漸被MCI或AD取代。

1.2 性別

眾所周知，女性容易患老年癡呆。然而，Huang等[5]的研究表明，與女性相比，男性更有可能報告患有SCD；也有研究發現女性對記憶表達了更多的擔憂，并證明SCD在女性中更能預測癡呆[6]。

1.3 肥胖與久坐

一般來說，體重增加的個體可能由于肥胖的有害影響而存在癡呆的風險。然而一項薈萃分析表明，年齡＞65歲的肥胖與癡呆癥呈負相關，且肥胖狀態是SCD患者的保護因素[7]。肥胖的人海馬氧化應激增加[8]，這與海馬參與早期認知衰退是一致的。但老年人的體質量減輕主要是由于肌肉減少，而不是脂肪減少。因此，中心性肥胖（腹型肥胖）或許才是預測臨床進展更可靠的危險因素。久坐的生活方式與認知能力下降更快有關[9]，并且老年人步行速度降低與未來認知障礙和死亡率的風險增加有關。

1.4 睡眠與鎮靜藥物

相關研究發現，每周服用一次以上鎮靜催眠藥及每晚睡眠時間超過9 h的老年人患SCD風險更高[10]。可能與鎮靜藥物會減緩大腦關鍵區域活動相關。且睡眠不足或睡眠質量差的健康成年人更容易患SCD[10-11]。

1.5 口腔衛生

一項最新的薈萃分析顯示牙周炎與認知障礙有關，中、重度牙周炎的受試者患癡呆癥的風險更大，并且癡呆患者的牙周狀況較差[12]。這可能與慢性牙周炎相關的細菌—牙齦卟啉單胞菌分泌的毒性蛋白酶有關，凸顯出維持口腔健康的重要性。

1.6 高溫環境

高溫環境下，血腦屏障功能障礙，導致腦中蛋白質和離子積聚，引起炎癥并擾亂大腦正常功能，終致大腦細胞死亡。與正常天氣相比，炎熱氣候下的認知能力有所下降，下降最為明顯的包括注意力、語言記憶和精神運動[13]。

1.7 其他生活因素

還有研究表明，日常吸煙、飲酒、受教育程度低、社會支持少、空氣污染、交通噪音、跌倒風險、長期壓力、婚姻狀況等生活因素對SCD的患病率具有影響[4]。

2 心理因素

據報道，患有SCD的人比健康老年人更頻繁地經歷自信心喪失、幸福感降低和感知壓力水平增加[14]，由于心理脆弱，恢復力可能會降低。近年來，越來越多的研究表明心理因素與SCD相關。例如，抑郁癥狀的嚴重程度、疲勞、焦慮、壓力水平增加、神經質人格特征都與SCD相關[5,15,16]。其中，抑郁癥與SCD的關聯最為明顯，反之，那些有認知問題的人更有可能出現抑郁癥狀。抑郁癥已被證明與大腦結構和功能的客觀變化有關，包括額葉-皮層下和邊緣網絡中的灰質異常和白質完整性的喪失[17]。

3 疾病因素

3.1 糖尿病

糖尿病（DM）對認知具有早期不利影響[18]，發生認知障礙的風險是非DM患者的1.76倍[19]。與DM患者認知功能下降相關的病理生理機制包括大腦中胰島素信號傳導和接收受損、自主神經病變和導致神經元損傷的神經炎癥通路激活[20]。在DM病程方面，通常從年輕時就患有糖尿病的1型糖尿病患者認知障礙的患病率較高[21]。另一研究發現糖尿病的中年發病通過減少腦容量等因素影響晚年認知，而晚年發病對認知的影響較小[22]。在血糖控制方面，高水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）被發現與認知功能測試中表現不佳有關[23]。但也有研究結果與上述結果相反，得出DM病程和HbA1c水平與SCD無關的結論[24]。在藥物治療方面，二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）的使用與良好的長期認知結局有關[25]。

3.2 血壓

Hestad等[26]的研究發現，患有SCD的老年人血壓高于所有其他診斷組，這表明老年人的血壓調節是癡呆的危險因素，并且高血壓治療可以降低癡呆的發生率。中年高血壓和晚年低血壓以及癡呆事件之間存在關聯，因為可能會導致腦淀粉樣血管病、大腦中淀粉樣β蛋白清除受損和腦白質變化[27]。

3.3 心腦血管疾病

據報道，老年人的SCD與中風和心臟病等慢性疾病有關[28]。據推測，中年暴露于血管風險與更高的認知障礙風險相關[29]。流行病學研究表明，心力衰竭明顯增加了與年齡相關的神經退行性疾病的風險，心臟問題會引起大腦記憶中心的基因活動受到干擾，且凝血功能受到激活、蛋白水解系統紊亂，導致腦部血流量減少，從而引起認知缺陷。

3.4 關節炎

患有關節炎的人更有可能出現SCD[5]，疼痛的神經通路可能是關節炎和SCD之間的聯系。患有關節炎和慢性疼痛的人可能患有其他中樞神經系統疾病，這些疾病是疼痛和認知能力下降的關鍵驅動因素。此外，炎癥的全身標志物，如單核細胞趨化蛋白1，也與此密切相關[30]。關節炎通常會限制身體活動，這可與上文提及的生活方式相關危險因素聯系。

3.5 創傷性腦損傷

（創傷性腦損傷）TBI被定義為由外力引起的腦功能改變或其他腦病理證據，它越來越被認為是認知能力下降的危險因素[31]。TBI中一些腦區會顯示出缺氧損傷，使興奮性神經遞質過度產生介導興奮性的物質，促炎因子的釋放可能會誘導大腦中的Aβ斑塊沉積和增加tau的過度磷酸化[32]。另外，TBI導致的高度焦慮和情緒低落也可能會顯著影響主觀認知功能。

3.6 貧血

研究結果發現，無論男女，貧血都與整體認識功能和記憶能力相關，而且貧血和低血紅蛋白濃度是導致認知能力下降的獨立因素[33]。

3.7 其他疾病

個別研究報道了偏頭痛、慢性腎臟病等疾病與SCD的關系，但都尚未明確，其機制與結果仍待進一步研究支持。

4 遺傳因素

載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因對進展為AD風險的影響已被先前的研究廣泛證實[34-35]。Papez環主要負責情景記憶，包含內側顳葉（MTL）、扣帶皮層及乳頭體。在探索ApoEε4等位基因對認知功能正常老年人群的腦內在功能網絡影響的研究中發現，ApoEε4等位基因與MTL功能下降關系密切，即攜帶者記憶相關的功能節點受到破壞[36]。還有研究發現，ApoE和Clock基因似乎與SCD患者的心血管危險因素相互作用，影響認知疾病的進展[37]。

5 其他因素

5.1 醫療保健

有發現表明[5]，約一半SCD患者因不向醫療保健提供者提及記憶力下降的情況而錯失了改善健康和生活質量的機會。人們可能錯誤地認為認知能力下降是衰老過程中不可避免的。只有在醫療保健提供者提示時，患者才會提及認知問題。

5.2 結構生物標志物

主觀記憶感與大腦中內側額葉和頂葉皮質以及MTL的神經活動有關。腦脊液中低水平Aβ42是認知能力下降的強預測因素，但應排除嚴重焦慮和抑郁等因素[38]。在認知健康的老年人中，MTL tau的增加也與情節記憶表現減弱之間存在關聯[39]。有研究發現，75%的SCD受試者存在血漿中Aβ錯誤折疊，且更易在未來轉化為臨床MCI和AD[40]。與正常人群相比，SCD患者內側顳葉萎縮和額葉萎縮的程度與認知能力下降及認知障礙的嚴重程度有關。

葡萄糖是大腦功能的重要能量來源，一項針對漢族人群的雙中心研究發現，右側顳中回（RMTG）的葡萄糖代謝減退是SCD的強大生物標志物，可能預示著未來神經損傷的開始，以及認知功能的惡化[41]，與對照組相比，SCD患者右側楔前葉和左側頂葉皮層的代謝率較低，而內側顳葉和右側海馬旁回的代謝率較高，提示能量代謝和神經元同時發生異常。

綜上所述，SCD的發病受到多種因素的影響，這些因素除獨立作用于機體外，相互之間還存在交互作用，協同影響認知功能。因此，這些危險因素可用作簡單且可擴展的方法來識別高風險患者以進行檢查或臨床研究，識別主訴SCD或表現出初步危險因素的個體；也對于有效實施治療性護理干預和通過改變生活方式來管理實際認知能力下降至關重要。