利尿劑治療慢性心力衰竭患者的研究進展

謝立福

天津市河西醫院 (天津 300202)

慢性心力衰竭主要是由于心肌代謝障礙、心肌缺血引起的直接心肌損害，或前、后負荷過重引起的間接心肌損害，主要表現為呼吸困難、疲乏、運動耐力降低，并可導致體液潴留，引起體循環或肺循環淤血，嚴重可導致惡性心律失常、心源性休克等。目前，治療慢性心力衰竭患者以藥物治療為主，其次為手術和器械治療。治療慢性心力衰竭患者的藥物種類較多，其中利尿劑能控制體液潴留，促進尿鈉排泄，與β受體阻滯劑或血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)聯合使用能夠顯著降低患者病死率，提高心臟功能[1]。但是，利尿劑大劑量不合理的使用會導致血容量不足，引發低血壓，增加ACEI對腎功能損害的風險，而利尿劑劑量不足，則會引起體液潴留，降低機體對ACEI的反應性。

1 作用機制

利尿劑自20世紀40年代應用于臨床治療慢性心力衰竭患者開始，至今仍發揮重要作用，根據利尿劑作用部位，可分為3類：(1)髓袢利尿劑可對K+-Na+-2Cl-轉運系統造成干擾，起到強效的利尿作用；(2)對Na+-Cl-轉運系統造成影響的利尿劑，作用部位為遠曲小管近端，利尿強度適中；(3)阻滯Na+通道的利尿劑，作用部位為集合管與遠曲小管末端[2-3]。慢性心力衰竭的主要病理基礎為體液、神經激素的激活及腎血流量降低；當患者心排出量減少時，可引起相應的腎臟反應，即肌酐、尿素等代謝產物排泄減少、水鈉潴留等。而利尿劑通過作用于腎臟，對腎臟重吸收水分、溶質起到限制作用，從而改善患者水鈉潴留，減輕肺淤血，降低心臟前負荷，改善心功能，延緩心室重構。

2 臨床應用

2.1 髓袢利尿劑

髓袢利尿劑中主要包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米，其中呋塞米在臨床較為常用，但佟剛等[4]的研究表明，對124例慢性心力衰竭患者連續用藥5 d后，托拉塞米組臨床療效優于呋塞米組，血清可溶性ST2蛋白、心型脂肪酸結合蛋白水平均低于對照組，說明托拉塞米較呋塞米治療慢性心力衰竭的療效更佳，對心肌細胞的保護作用更強。與呋塞米相比，托拉塞米效果更好，主要是由于其具有抑制心肌纖維化的作用，對交感神經過度激活起到改善效果，并可對醛固酮結合受體起到拮抗作用。對于存在腎功能損傷且明顯體液潴留的患者，治療應選用髓袢利尿劑。蔣佳偉[5]的研究指出，慢性腎病透析發生心力衰竭患者，給予呋塞米聯合左卡尼汀的觀察組，治療后心功能與6 min步行距離均高于常規治療的對照組，且腦鈉肽水平低于對照組，說明呋塞米應用于慢性腎病透析發生心力衰竭患者治療中效果顯著。

2.2 噻嗪類利尿劑

對于腎功能正常、輕度體液潴留患者，尤其是伴有高血壓的患者，臨床可考慮選用噻嗪類藥物治療，如氫氯噻嗪。氫氯噻嗪具有較溫和、持久的利尿效果。徐叢聰等[6]研究指出，觀察組在常規治療的基礎上增加氫氯噻嗪，臨床療效顯著高于常規治療的對照組，且觀察組腦鈉肽與心肌肌鈣蛋白T低于對照組，左室舒張末期內徑、左室射血分數及6 min步行距離均高于對照組，且觀察組炎癥介質水平低于對照組，說明氫氯噻嗪能顯著改善患者心臟功能，減輕其心力衰竭的程度。但當氫氯噻嗪達到最大劑量，無增量效果時，臨床可在使用噻嗪類利尿劑的同時聯合螺內酯。徐凡葉和劉濤[7]的研究表明，予以厄貝沙坦氫氯噻嗪、螺內酯聯合使用的觀察組總有效率、6 min步行距離均顯著高于對照組，腦鈉肽水平低于對照組，說明兩者聯合使用，能顯著改善患者運動耐量及心臟功能。

2.3 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑包括選擇性與非選擇性兩種，前者以依普利酮為主，后者以螺內酯、安體舒通為主。張立新等[8]的研究表明，在貝那普利基礎上聯合使用螺內酯治療的聯合組總有效率與左室射血分數均較貝那普利組高，左室舒張末期與收縮末期內徑均較貝那普利組低，說明螺內酯對心力衰竭患者心功能及臨床癥狀的改善具有一定臨床價值。王軍偉等[9]的研究中，予以常規治療與卡托普利治療的對照組總有效率僅為87.16%，而加用依普利酮的觀察組總有效率達95.33%，且觀察組舒張早期峰值血流速度與晚期峰值血流速度比值、左室射血分數均較對照組高，心肌重量指數較對照組低，說明在常規用藥上增加依普利酮能顯著改善患者的心室重構與心臟功能。

3 利尿劑抵抗

當患者病情惡化后，治療中需增加利尿劑劑量，而部分患者在利尿劑的使用過程中，在達到減輕水腫目的前，出現利尿作用消失，即利尿劑抵抗[10]。利尿劑抵抗機制復雜，主要與以下幾點有關。(1)腎功能不全：慢性心力衰竭患者中大多數存在腎前性氮質血癥或原發腎病，腎功能受損，導致大量有機陰離子在腎小管內聚積，與利尿劑競爭性結合轉運體，對利尿效果造成影響，此時需增加利尿劑劑量；但隨著腎功能損傷加重，利尿劑劑量增加也無法達到治療效果，出現利尿劑抵抗。(2)腎小管細胞肥大：髓袢利尿劑長期應用于慢性心力衰竭患者，可能會增加機體對鈉的反應性，對髓袢重吸收鈉進行阻斷，會導致遠端小管處大量鈉轉運，引起腎小管細胞肥大，使鈉重吸收增強，利尿反應減弱[11]。(3)藥物相互作用：臨床上以非甾體類抗炎藥作為慢性心力衰竭一線用藥，而該類藥物可使腎血流量降低，對利尿劑進入作用部位造成影響，使腎小管中利尿劑濃度降低；且會抑制前列腺素的合成，使前列腺素的促水鈉排泄作用受到抑制，利尿作用降低。

臨床對于利尿劑抵抗的處理方法較多，比如將藥物用法改為靜脈用藥或增加藥物劑量，也可通過聯合用藥解決利尿劑抵抗問題[12]。臨床通常采用髓袢利尿劑與作用于其他部位的利尿劑聯合使用，以發揮協同作用，如髓袢利尿劑與噻嗪類聯合，后者能夠對鈉重吸收起到阻斷作用，抑制細胞適應性肥大。趙炳朕等[13]的研究指出，觀察組予以呋塞米與托伐普坦聯合使用，與單用呋塞米對照組比較，治療后每日尿量明顯增多，臨床療效顯著。

4 不良反應

臨床上利尿劑的不良反應較為常見，主要包括2種。(1)神經內分泌過度激活：心力衰竭患者利尿劑的使用，通常是大劑量使用，可激活內源性神經內分泌，尤其是腎素-血管緊張素系統，導致外周血壓升高。(2)電解質紊亂：利尿劑的使用可導致患者體內鎂、鉀等重要陽離子流失，引起電解質紊亂，易使患者發生心律失常，尤其是聯合洋地黃使用時，可引起洋地黃中毒。電解質紊亂主要與鈉的轉運與交換有關，因此，可通過聯合ACEI藥物或螺內酯等保鉀利尿劑預防電解質紊亂發生，降低心律失常的發生風險[14]。

5 小結

利尿劑是治療慢性心力衰竭患者的重要藥物，能夠通過增加患者尿量使細胞外溢容量降低，顯著緩解癥狀，并對體液潴留起到控制作用；對于部分存在利尿劑抵抗的患者，可通過聯合使用不同作用部位的利尿劑或改為靜脈輸入的方式減輕利尿劑抵抗，增強利尿效果；另外，在臨床上可通過與β受體阻滯劑或ACEI聯合應用，以減少或避免藥物不良反應的發生，并監測患者電解質與血容量情況，提高治療的安全性。