高級別膠質瘤術后放療過程中二次定位必要性研究

呂海鵬，劉曉，胡范祥，趙煥升，王凱，李翊

顱內膠質細胞瘤是神經系統發病率最高、惡性程度最高、死亡率較高、治療效果最差的原發性腦實質腫瘤，特別是膠質母細胞瘤(GBM)患者(WHO Ⅳ級)，其平均生存時間僅約1年，文獻報道其5年生存率也僅9.8%[1]。術后放療是高級別膠質瘤的重要治療手段而且通常療程較長[2]，在放療過程中術后殘腔和水腫帶可能會發生改變[3]，如果有改變是否需要修正靶區，針對上述問題筆者開展了相關研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集海軍第九七一醫院放療科2015年10月至2019年12月收治高級別腦膠質瘤術后放療患者20例的病例資料。其中：男13例，女7例，年齡范圍28～73歲，平均年齡53歲；WHO分級Ⅲ級12例，Ⅳ級8例；治療前患者卡氏評分(KPS)評分≥70分。

1.2 體位固定及CT、MRI掃描 患者采用仰臥位，雙手置身體兩側，用頭頸肩熱塑膜固定。使用64排螺旋CT(日本Toshiba公司)，掃描參數：電壓120 kV，電流量150 mA，層厚3 mm；采用與CT定位相同的體位進行MRI掃描，并對相同范圍行GE 3.0T MRI增強掃描。層厚6 mm，造影劑為釓雙胺，采集時間為15 min。患者治療10～13次按上述辦法重新掃描獲取CT和MR圖像，并將所有圖像數據傳輸至VARIAN Eclipse治療計劃系統(treatment planning system，TPS)。

1.3 靶區定義、勾畫和處方劑量 將CT及MRI圖像融合后進行靶區勾畫。靶區勾畫主要參照EORTC勾畫原則，術后殘腔(GTV)包括MRI T1增強區和術腔，包含術后殘腔和水腫帶體積(CTV)為GTV外擴2 cm并參照RTOG原則盡可能包括瘤周水腫區；對于顱骨、腦室、大腦鐮、小腦幕、視器、腦干等一些天然屏障區域外擴0.1 cm。計劃靶區體積(planning target volume，PTV)外擴0.5 cm。勾畫正常腦組織、視神經、眼球、視交叉、晶體、腦干等危及器官。處方劑量：PTV為20～26 Gy/10～13次。治療10～13次后按照二次定位獲取的圖像并按上述標準重新勾畫靶區制定治療計劃，按照首次治療的處方劑量補至60 Gy。

1.4 計劃設計與數據采集 利用首次定位獲取的CT-MR配準圖像和放療醫生勾畫的靶區制定治療計劃。計劃采用固定野調強技術，5～7野非均分照射，射野角度以腫瘤位置和有利于危及器官的保護作為選擇標準。多葉準直器(multi-Leaf collimator，MLC)采用sliding window技術，全部計劃均在VARIAN Eclipse 13.5上完成。危及器官輻射限量為：晶體Dmax<8 Gy；腦干Dmax<54 Gy；視神經Dmax<50 Gy；視交叉Dmax<50 Gy；眼球Dmax<30 Gy計劃評估以PTV接受95%處方劑量的照射為標準。計劃優化過程中，在滿足處方劑量的前提下，危及器官的優化參數能夠滿足限定劑量的就盡可能降低數值；少數參數如晶體或視交叉如距離靶區太近則適當放寬要求。按照上述方法和要求制定第二次定位的放療計劃，2次治療計劃總處方劑量為60 Gy。

將首次定位和重新定位修改后的計劃利用VARIAN Eclipse系統plan sum功能相加得到疊加的計劃，命名其為PLANsum；將首次定位治療30次不做修改的計劃命名為PLANonly。利用計劃系統DVH分別記錄2個治療計劃GTV、CTV；5、10、15、20、25、30 Gy等劑量曲線所包繞的正常腦組織，即V5、V10、V15、V20、V25、V30及平均劑量Dmean；視神經、視交叉、晶體、眼球最大劑量Dmax；腦干最大劑量Dmax。

1.5 統計學處理 比較PLANsum和PLANonly中獲取的參數是否存在差異從而說明二次定位是否會影響靶區及危及器官的劑量分布。PLANsum和PLANonly中獲取的參數取平均值，數據采用均數±標準差(x±s)表示。采用SPSS 23.0軟件進行兩配對樣本t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后殘腔體積和水腫帶體積變化 兩次定位術后殘腔體積分別為(94.16±35.25)ml和(95.77±36.03)ml，2者比較差異無統計學意義(P>0.05)；瘤周水腫帶體積有明顯改變，分別為(225.93±65.68)ml和(186.46±55.78)ml，2者比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1及圖1～2。

表1 術后殘腔體積和水腫帶體積變化(ml，x±s)

注：A為首次定位MR所示殘腔(橙色)，B為第2次定位MR所示殘腔(紅色)圖1 兩次定位MR所示腦惡性膠質瘤術后殘腔位置及體積變化

注：左圖紅色輪廓為首次定位MR所示水腫帶范圍，右圖綠色輪廓為第2次定位MR所示水腫帶范圍圖2 兩次定位腦惡性膠質瘤周圍水腫帶范圍變化

2.2 正常腦組織受照情況 PLANonly和PLANsum相比正常腦組織低劑量輻射V5、V10、V15基本相同，分別為(83.98±7.94)%和(83.71±8.26)%、(79.22±7.89)%和(78.77±8.37)%、(73.58±9.85)%和(71.11±9.27)%，差異均無統計學意義(均P>0.05)；V20、V25、V30則變化明顯，分別為(66.79±9.36)%和(59.99±9.80)%、(54.52±12.66)%和(49.87±9.42)%、(43.41±12.71)%和(35.74±10.65)%，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 正常腦組織劑量變化情況(%，x±s)

2.3 其他危及器官劑量改變 PLANonly和PLANsum所有的危及器官輻射劑量都有下降的趨勢，只有一部分危及器官的受照劑量差異有統計學意義，如左晶體、右視神經、右眼、腦干最大劑量，分別為(7.65±1.61)Gy和(6.65±1.30)Gy、(34.37±8.68)Gy和(28.35±9.63)Gy、(26.98±6.95)Gy和(21.75±5.00)Gy、(56.56±4.83)Gy和(50.73±10.40)Gy，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 危及器官輻射劑量變化情況(Gy，x±s)

3 討論

由于腦膠質瘤無包膜以及具有浸潤性生長的生物學特性，手術完全切除難度很大，所以腦膠質瘤術后放療的預防照射靶區較大[4]。而放射線對術后殘腔的照射范圍與周圍放射性腦水腫的發生有密切的關系。放射治療后，靶區旁組織的神經元、膠質細胞及血管內皮均出現不同程度的損傷，但主要以膠質細胞損傷較為明顯，可以造成細胞性腦水腫。由于血管內皮損傷，血腦屏障破壞，引起血漿滲漏，亦可造成血管性腦水腫。放射性腦水腫多為二者的混合性水腫[5]。因此在治療過程中如果監測到殘腔體積的改變并加以調整就可以降低瘤周水腫的程度。本研究盡管術后殘腔體積在兩次定位后沒有差別(P>0.05)，但有個別患者術后殘腔體積發生明顯改變，何種原因促使殘腔體積變小還需進一步深入研究。

相比于術后殘腔的鮮有變化，放療期間水腫帶范圍的改變較為明顯(P<0.05)，這與放療期間脫水劑與激素的聯合[6]使用有關。如果采用EUROG原則勾畫靶區，無需考慮水腫帶的變化，如果采用RTOG原則勾畫靶區，水腫帶范圍的改變使得修改計劃變得有意義[7]。但運用這兩種勾畫原則的大型多中心臨床研究(CENTRIC和RTOG0525)并沒有發現兩者的PFS或OS存在顯著差異[8-9]。因此本研究根據病變的位置、水腫帶的大小、術后殘腔的大小、患者的年齡等因素靈活選擇勾畫方式，并在治療過程中對瘤周水腫帶及殘腔的變化予以修正。對比2種治療方案顯示修正靶區的方案全腦受照劑量不同程度降低，2種方案低劑量輻射范圍大致相同，但是從V5到V15差異呈擴大趨勢；V20、V25、V30則變化明顯，尤其是V30范圍的擴大可能會增加放射性腦損傷的發生概率。有研究表明，全腦照射30 Gy以下時血腦屏障的通透性可以修復，超過30 Gy后則難以修復。而血腦屏障通透性的不可逆改變就是放射損傷的結果，也可能是放射后繼發性腦損傷的原因[10]。由此可見，減少全腦照射劑量，尤其是減少≥30 Gy的照射范圍可以降低放射性腦損傷的發生概率。另外，腦膠質瘤多發生于腦實質內，放療易發生腦水腫，且與治療容積密切相關，治療體積越大，放射性腦水腫發生的概率越大[11]。在治療過程中減少治療體積無疑會減小放射性腦水腫的發生機會，從而使患者能夠順利的完成放療。

本研究顯示，治療范圍的縮小對于危及器官的影響常常具有偶然性。危及器官如視神經、視交叉、晶體、腦干等都采用零體積-劑量評價，這類危及器官的評價方式決定了其安全與否和其與照射區的距離關系密切。瘤周水腫帶的邊界緊鄰哪個危及器官，往往就會對其受照劑量產生較大負面影響。如果腦水腫的消退恰好來自這樣的敏感邊界則在首次計劃時比較棘手的臨近危及器官在靶區修正后受照劑量便會大幅度降低，得到有效保護。這一現象說明，如果腦膠質瘤術后發現瘤周水腫帶緊鄰危及器官，在放療進程中應密切觀察危及器官附近水腫帶的變化，在恰當的時機及時修改放療計劃以更好的保護危及器官。

總之，由于腦膠質瘤放療范圍大，療程長，在整個治療過程中，尤其是放療前期如果發現照射區發生影像學變化，應考慮及時修改靶區，在不遺漏靶區的前提下盡量減小照射范圍，以提高患者的放療耐受程度和放療后生存質量。