加味四逆散與鹽酸氟西汀治療中風(fēng)后抑郁癥的系統(tǒng)評價*

盛守靜 李軼璠 李德需 趙永辰△

中風(fēng)后抑郁癥又稱腦卒中后抑郁癥(PSD),是指腦卒中發(fā)生后出現(xiàn)的以情緒低落、活動機能減退、思維功能遲緩為主要特征的一類情感障礙[1]，腦卒中發(fā)生后各期均可出現(xiàn)PSD，是最常見的并發(fā)癥。社會人群年齡分布愈加老齡化，同時心腦血管疾病的發(fā)病率長時間居高不下，使得PSD的發(fā)生率也逐年增加。目前臨床上治療PSD主要采用抗抑郁類的藥物，如三環(huán)類、四環(huán)類以及新型的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，這些藥物存在一定弊端，首先價格昂貴，且服用時有許多禁忌證，并容易產(chǎn)生不良作用，服用時間久還存在一定的成癮性[2]。中醫(yī)學(xué)中并未出現(xiàn)PSD這一病名，其在中醫(yī)學(xué)中主要歸屬于“郁證”[3]，或者是中風(fēng)與郁證合病導(dǎo)致的變證。現(xiàn)在國內(nèi)外有不少關(guān)于中藥加味四逆散治療PSD的臨床隨機對照試驗，但是關(guān)于此方面的系統(tǒng)評價卻很少，基于此現(xiàn)狀，本研究按照系統(tǒng)評價的方法，比較了中藥加味四逆散與西藥鹽酸氟西汀以及中藥加味四逆散聯(lián)合西藥鹽酸氟西汀與西藥鹽酸氟西汀治療PSD的臨床療效差異。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機對照試驗RCT，無論是否采用盲法，語種為中文、英文。

1.1.2 研究對象患者的年齡、性別、病例來源不限。有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，第一診斷為腦卒中，符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]并經(jīng)CT或MRI證實。第二診斷為抑郁癥，符合《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》的抑郁診斷[5]。

1.1.3 干預(yù)措施①加味四逆散對比鹽酸氟西汀；②加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀對比鹽酸氟西汀。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)總有效率；不良反應(yīng)發(fā)生率；HAMD評分；SSS評分；NIHSS評分；ADL評分；血漿皮質(zhì)醇水平；血清NE水平；5-HT水平；血、尿、大便常規(guī)；肝功能、腎功能、心電圖、心肌酶結(jié)果。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)不是以加味四逆散和鹽酸氟西汀為治療藥物；不是臨床隨機對照試驗；經(jīng)驗性報道；動物實驗；重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 檢索方法

1.3.1 語言中文或者英文。

1.3.2 數(shù)據(jù)庫選擇中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、CBM、VIP；英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase。

1.3.3 檢索時間各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年12月。

1.3.4 檢索策略采用電子檢索相應(yīng)的文獻數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：中風(fēng)后抑郁、腦卒中后抑郁、腦缺血后抑郁、腦梗死后抑郁、腦梗塞后抑郁、腦血管意外后抑郁、腦血管事件后抑郁、中風(fēng)、抑郁、四逆散、鹽酸氟西汀；英文檢索詞包括：Post stroke depression、 Depression after stroke 、Sini San。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻篩選將檢索到的題錄或全文導(dǎo)入Note Express文獻管理軟件，首先對其進行查重，刪除重復(fù)題錄后，剩下的題錄下載全文。最后，閱讀摘要或者是全文對文章進行篩選，對照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)判斷是否入選，對于排除的文章要注明排除原因。

1.4.2 資料提取對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取，其內(nèi)容包括：①基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、樣本含量以及納入研究對象的基本特征；②干預(yù)措施、治療周期；③結(jié)局指標(biāo)及具體數(shù)據(jù)。

1.4.3 質(zhì)量評價通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件中關(guān)于風(fēng)險偏倚的標(biāo)準(zhǔn)：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述7條做出“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”的判斷，并由軟件生成偏倚風(fēng)險匯總圖和比例圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析。各研究間進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.10，I2≤ 50%，說明各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若P<0.10，I2>50%，說明各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，此時應(yīng)盡可能找出異質(zhì)性來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。有效率等二分類變量，用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，HAMD評分、SSS評分等連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，均使用95%可信區(qū)間(95%CI)。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索與篩選的結(jié)果按檢索策略和資料搜集方法，共查到相關(guān)文獻163篇，發(fā)表語種均為中文，故引用文章均為中文文獻，無英文文獻。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，最終納入共10篇隨機對照試驗。具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究者的基本特征

2.3 納入文獻的風(fēng)險偏倚評估納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如下：①隨機方法的選擇方面：梁迪賽[13]、范濤[8]選擇隨機數(shù)字表法；鐘旭敏[9]、呂娜[4]、黃年斌[10]按就診順序采用抽簽法，方法可靠，評定為低風(fēng)險。其余研究雖然提到了隨機字樣，但是具體方法不明確，均評定為未知風(fēng)險。②分配隱藏：對研究對象、方案實施人員、結(jié)果測量者采用盲法方面，納入的10項研究中均未提及，均評定為高風(fēng)險。③資料完整性方面：納入的所有研究均對結(jié)果數(shù)據(jù)進行了完整的描述，均評定為低風(fēng)險。④選擇性報告方面：所有研究均未選擇性的報告研究結(jié)果，均評定為低風(fēng)險。⑤其他偏倚風(fēng)險方面：納入的研究均沒有明顯的其他潛在風(fēng)險，均評定為低風(fēng)險。見圖2、圖3。

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險分析

圖3 納入文獻的偏倚風(fēng)險總結(jié)

2.4 臨床療效評價分析

2.4.1 總有效率

2.4.1.1 加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD的有效率對加味四逆散治療PSD的有效率進行異質(zhì)性檢驗，一共納入7項研究[4-10]，Meta分析結(jié)果顯示，7項研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，P=0.57，I2=0%；使用固定效應(yīng)模型進行分析[OR=2.56，95%CI(1.62，4.06),P<0.0001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。加味四逆散的有效率高于對照組鹽酸氟西汀的有效率。見圖4。

圖4 加味四逆散vs鹽酸氟西汀的總有效率

2.4.1.2 加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀治療PSD的有效率對加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀治療PSD的有效率進行異質(zhì)性分析，一共納入2項研究[11，12]，Meta分析結(jié)果顯示，2項研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，P=0.90，I2=0%；使用固定效應(yīng)模型進行分析[OR=2.82，95%CI(1.07，7.43),P=0.04<0.05]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀的有效率高于對照組單用鹽酸氟西汀的有效率。見圖5。

圖5 加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀的總有效率

2.4.2 HAMD評分

2.4.2.1 加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD的HAMD評分結(jié)果4周時HAMD評分的測量結(jié)果中一共納入了6項研究[4,5,7,9,10,13]，I2=94%，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。經(jīng)過重新排查所納入研究的異質(zhì)性來源，并未發(fā)現(xiàn)存在臨床以及方法學(xué)的異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析[OR=-4.47，95%CI(-6.56，-2.37),P<0.0001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組加味四逆散降低HAMD評分的療效優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀；8周時HAMD評分的測量結(jié)果中一共納入了8項研究[4-10,13]，P<0.0001，I2=97%，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。同樣進行異質(zhì)性來源的分析，并未發(fā)現(xiàn)臨床及方法學(xué)的異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析[OR=-5.70，95%CI(-8.34，-3.05),P<0.0001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組加味四逆散降低HAMD評分的療效優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀。并且4周與8周的結(jié)果合并后，結(jié)果仍然有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.0001。見圖6。

圖6 加味四逆散vs鹽酸氟西汀的HAMD評分

2.4.2.2 加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀治療PSD的HAMD評分結(jié)果該研究只在治療8周時進行了HAMD評分，一共納入2項研究[11,12]，P=0.84，I2=0%，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析[OR=-2.54，95%CI(-3.25，-1.83),P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀降低HAMD評分的療效優(yōu)于對照組單用鹽酸氟西汀。見圖7。

圖7 8周時加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀的HAMD評分

2.4.3 SSS評分

2.4.3.1 加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD的SSS評分結(jié)果4周時SSS評分測量結(jié)果中一共納入了3項研究[4,5,9]，P=0.006，I2=80%，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，進行異質(zhì)性來源分析，未發(fā)現(xiàn)有臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析[OR=-3.13，95%CI(-5.73，-0.53),P=0.02]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組加味四逆散降低SSS評分的療效優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀；8周時SSS評分測量結(jié)果中一共納入了5項研究[4-6,8,9]，P<0.0001，I2=89%，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，同樣進行異質(zhì)性來源的分析，未發(fā)現(xiàn)有臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析[OR=-3.74，95%CI(-5.69，-1.79),P=0.0002]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組加味四逆散降低HAMD評分的療效優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀。并且4周與8周的結(jié)果合并后，結(jié)果仍然有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.00001。見圖8。

圖8 四逆散vs鹽酸氟西汀的SSS評分

2.4.3.2 加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀治療PSD的SSS評分結(jié)果該研究只在治療8周時進行了SSS評分，只納入了1項研究[11]，Meta分析結(jié)果顯示試驗組加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀降低SSS評分的療效優(yōu)于對照組單用鹽酸氟西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.00001。見圖9。

圖9 四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀的SSS評分

2.4.4 NIHSS評分在此項評分結(jié)果中，只納入了1項研究[13]，加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD，4周和8周時的評分結(jié)果均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。見圖10。

圖10 神經(jīng)功能缺損程度評分量表(NIHSS)

2.4.5 ADL評分4周時ADL評分測量結(jié)果中一共納入了5項研究[4,5,9,10,13]，I2=39%，雖然不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但是因8周時評分結(jié)果所納入的研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，所以仍然使用隨機效應(yīng)模型進行分析，試驗組加味四逆散增加SSS評分的療效優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.61，95%CI(1.85，5.37),P<0.0001]；8周時ADL評分測量結(jié)果中一共納入了5項研究[4,5,9,10,13]，P=0.00001，I2=82%，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。試驗組加味四逆散增加ADL評分的療效優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=6.25，95%CI(3.21，-9.28),P<0.0001]。并且4周與8周的結(jié)果合并后，結(jié)果仍然有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.0001。見圖11。

圖11 日常生活活動能力評分量表(ADL)

2.4.6 血漿皮質(zhì)醇水平在此項結(jié)果中只納入了一項研究[4]，4周和8周時測量的結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.0001；4周和8周的結(jié)果合并后，仍然具有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.00001；試驗組加味四逆散降低血漿皮質(zhì)醇水平的效果要優(yōu)于試驗組鹽酸氟西汀。見圖12。

圖12 血漿皮質(zhì)醇水平測量結(jié)果

2.4.7 血清NE水平在此項結(jié)果中同樣只納入了一項研究[7]，4周和8周時測量的結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)差異；4周和8周的結(jié)果合并后，仍然具有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.0001，說明試驗組加味四逆散升高血清NE水平效果優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀。見圖13。

圖13 血清NE水平測量結(jié)果

2.4.8 5-HT水平在此項結(jié)果中同樣只納入了一項研究[7]，4周和8周時測量的結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)差異；4周和8周的結(jié)果合并后，仍然具有統(tǒng)計學(xué)差異；P<0.00001，說明試驗組加味四逆散升高5-HT的效果要優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀。見圖14。

圖14 5-HT水平測量結(jié)果

2.4.9 安全性

2.4.9.1 不良反應(yīng)發(fā)生率納入的10項研究中有7項提到了不良反應(yīng)發(fā)生的情況，主要包括惡心、嘔吐、頭暈或頭昏、皮疹、腹部不適、心悸、失眠、不安、口干、視物模糊、便秘，其中4項研究[4,7,9,10]注明了每種不良反應(yīng)發(fā)生的人數(shù)，還有3項研究直接說明了總的發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)，其中梁迪賽[13]的研究中，試驗組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)7例，對照組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)6例；楊迎民[6]的研究中，試驗組沒有不良反應(yīng)發(fā)生，對照組有7例發(fā)生不良反應(yīng)；龐繼梅[11]的研究中試驗組有3例不良反應(yīng)，對照組中有8例不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，雖然個別不良反應(yīng)試驗組與對照組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但是各組合并后的結(jié)果顯示試驗組與對照組之間具有統(tǒng)計學(xué)差異，說明對照組總的不良反應(yīng)發(fā)生率要比試驗組高。見圖15。

圖15 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.4.9.2 其他檢查結(jié)果其中有3項研究[4,9,10]提到了其他檢查結(jié)果，主要包括血、尿、大便常規(guī)，以及肝腎功能、心電圖、心肌酶的檢查，在納入的3項研究中以上檢查結(jié)果均未出現(xiàn)異常。

2.5 發(fā)表偏倚分析基于總有效率的漏斗圖顯示，散點在漏斗圖兩側(cè)基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。見圖16。

圖16 四逆散治療中風(fēng)后抑郁癥總有效率比較的漏斗圖

3 討論

PSD直接影響中風(fēng)后患者的認知功能、功能恢復(fù)和生活質(zhì)量，且與中風(fēng)后的高復(fù)發(fā)率、高病殘率、高致死率有密切關(guān)系[14]。目前PSD的確切發(fā)病機制尚未定論，相關(guān)報道顯示[15]，年齡、心腦血管病史、病灶數(shù)以及性格是影響PSD發(fā)生的重要危險因素。同時，PSD給患者帶來的消極悲觀情緒使患者相應(yīng)的活動量減少，缺損的神經(jīng)功能恢復(fù)延緩，影響患者的預(yù)后[16]，因此尋找中風(fēng)后抑郁癥的積極安全有效的治療方法尤為重要。四逆散出自《傷寒論》，組成：柴胡、芍藥、枳實、甘草。柴胡解郁行氣、和暢氣機、透達郁陽，枳實降胃導(dǎo)滯、行氣散結(jié)，二者一升一降，運轉(zhuǎn)樞機，透達陽氣；芍藥和營柔肝，甘草緩急和中，二者一柔一緩，調(diào)和肝脾。四味相伍，使邪去郁開，氣血條暢[17],是疏肝解郁、條暢氣機的基本方，后世學(xué)者經(jīng)常用四逆散來治療抑郁，并取得了一定的療效。

本研究共納入10項研究，10項研究均沒有說明關(guān)于“單盲”“雙盲”的實施，其中有5項研究明確說明了隨機分配方法，文章質(zhì)量中等，其余5項只提及了隨機字樣，但沒有明確隨機方法，文章質(zhì)量較差，文章整體的質(zhì)量偏低。這10項研究中試驗組主要的干預(yù)措施是加味四逆散以及加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀，而對照組均使用鹽酸氟西汀。

根據(jù)Meta分析結(jié)果，試驗組單用加味四逆散以及加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀總有效率均高于對照物鹽酸氟西汀，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 ；HAMD評分、SSS評分的降低程度，試驗組加味四逆散4周時和8周時的評分結(jié)果以及4周和8周合并后的結(jié)果均優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而試驗組加味四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀只對8周時進行了評分，結(jié)果同樣優(yōu)于對照組單用鹽酸氟西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；ADL評分的增加程度，試驗組加味四逆散4周時和8周時的評分結(jié)果以及4周和8周合并后的結(jié)果均優(yōu)于對照組鹽酸氟西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；血漿皮質(zhì)醇水平、血清NE水平、5-HT水平雖然都只納入了1項研究，但最后的結(jié)果顯示，試驗組的療效均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。還有3項研究提到了血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心肌酶的檢查結(jié)果，均未出現(xiàn)異常。

2組發(fā)生的不良反應(yīng)，雖然個別亞組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但亞組合并后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，也提示了試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率總體要低于對照組，安全性更高。

綜上所述，本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，加味四逆散對PSD的臨床治療效果要優(yōu)于鹽酸氟西汀，并且安全性更高。但是，由于納入的研究質(zhì)量普遍較低，對于加味四逆散治療PSD 的臨床療效還需要更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗予以論證。