雷貝拉唑對不同CYP2C19基因型健康志愿者體內氯吡格雷及其活性代謝物藥動學的影響

葉艮英 何瑞榮 梁淑貞 周國祥 丁少波

摘 要 目的：探討雷貝拉唑對不同CYP2C19代謝型健康志愿者體內氯吡格雷及其活性代謝物藥動學特征的影響。方法：選擇健康志愿者為對象，根據其CYP2C19基因型按隨機數字表法挑選快代謝型、中間代謝型和慢代謝型受試者各8例分組，采用單劑量、隨機、開放、兩周期的交叉試驗設計，各組患者在試驗周期內分別單次口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg或硫酸氫氯吡格雷片300 mg+雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，清洗期為7天。采用超高效液相色譜-串聯質譜法檢測受試者血漿中氯吡格雷及活性代謝產物H4（MP-H4）的質量濃度，通過DAS 2.0軟件計算藥動學參數并比較。結果：3種代謝型受試者年齡、身高、體質量、肝酶、血肌酐等一般臨床資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。與單用氯吡格雷者比較，聯用雷貝拉唑的快代謝型組受試者體內氯吡格雷的達峰濃度（cmax）和藥-時曲線下面積（AUC0-t）分別上升了36%和27%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別下降了34%和28%（P<0.01）;中間代謝型受試者氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別上升了19%和18%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別下降了19%和16%（P<0.05或P<0.01）;而慢代謝型受試者聯用雷貝拉唑后體內氯吡格雷及MP-H4的cmax、AUC0-t以及各代謝型受試者體內氯吡格雷及MP-H4的tmax與單用氯吡格雷者比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：在CYP2C19快代謝型和中間代謝型受試者中，聯用雷貝拉唑可明顯增加氯吡格雷的暴露量并降低其活性代謝產物MP-H4的暴露量;而這種聯用對CYP2C19慢代謝型受試者體內氯吡格雷及其活性代謝產物的影響并不顯著。

關鍵詞 氯吡格雷;活性代謝產物;雷貝拉唑;CYP2C19;基因型;藥動學;藥物相互作用

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）05-0601-07

ABSTRACT?OBJECTIVE： To investigate the effects of rabeprazole on the pharmacokinetic characteristics of clopidogrel and its active metabolite in healthy volunteers with different CYP2C19 genotypes. METHODS： Healthy volunteers were selected as subjects， and then randomly divided into extensive metabolizer （EM） group， intermediate metabolizer （IM） group， and poor metabolizer （PM） group with 8 subjects in each group， according to their CYP2C19 genotypes by random number table. In single-dose， randomized， open， two-cycle-crossover design， each group was given Clopidogrel bisulfate tablets 300 mg or Clopidogrel bisulfate tablets 300 mg+Rabeprazole sodium enteric-coated tablets 20 mg. UPLC-MS/MS method was adopted to detect the concentration of clopidogrel and its active metabolite derivative （MP-H4）. The pharmacokinetic parameters were calculated and compared by DAS 2.0 software. RESULTS： There was no statistical significance in clinical data as age， height， body weight， liver enzymes and serum creatinine among 3 kinds of metabolism subjects （P>0.05）. Compared with subjects receiving clopidogrel alone， cmax and AUC0-t of clopidogrel of subjects combined with rabeprazole in EM group were increased by 36% and 27%， while those of MP-H4 were decreased by 34% and 28%（P<0.01）; cmax and AUC0-t of clopidogrel of subjects combined with rabeprazole in IM group were increased by 19% and 18%， while those of MP-H4 were decreased by 19% and 16%（P<0.05 or P<0.01）; there was no statistical significance in cmax and AUC0-t of clopidogrel and MP-H4 in PM group after receiving rabeprazole additionally as well as tmax of clopidogrel and MP-H4 in all metablism subjects， compared with clopidogrel alone （P>0.05）. CONCLUSIONS： Among CYP2C19 EM and IM subjects， combined use of rabeprazole can significantly increase the exposure of clopidogrel and decrease the exposure of its active metabolite MP-H4， but has no significant impact on clopidogrel and its active metabolite in CYP2C19 PM subjects.

KEYWORDS? ?Clopidogrel; Active motabolite; Rabeprazole; CYP2C19; Genotype; Pharmacokinetics; Drug interaction

目前，我國心血管病患病率和病死率不斷上升，估計我國冠心病現患病人數約1 100萬，已成為重大的公共衛生問題[1]。氯吡格雷是冠心病患者的一線抗血小板藥物，在臨床應用廣泛，且氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療是急性冠脈綜合征（ACS）患者的標準治療方案[2-3];此外，臨床上常推薦聯用質子泵抑制劑（PPIs）以預防和/或降低雙聯抗血小板治療引起的胃腸道不良反應[4]。有研究指出，聯用PPIs可減少雙聯抗血小板治療中50%的胃腸道出血風險[5]。有研究指出，氯吡格雷主要經細胞色素P450（CYP）2C19和CYP3A4酶代謝，生成具有抗血小板作用的硫醇代謝物H4（MP-H4）[6-8];而多數PPIs也經上述CYP酶代謝且對CYP2C19酶有不同程度的抑制作用[9]，因此聯用PPIs可能會抑制MP-H4的生成，從而對氯吡格雷的體內代謝過程造成影響。國內外學者研究并報道了雷貝拉唑對氯吡格雷代謝及其抗血小板作用的影響[10-12]，但結果并不一致，同時尚缺乏有關雷貝拉唑對不同CYP2C19基因型攜帶者氯吡格雷體內代謝影響的研究報道。為此，本研究擬采用兩周期的交叉試驗來探究雷貝拉唑對不同CYP2C19基因型健康志愿者體內氯吡格雷及其活性代謝物藥動學特征的影響，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括LC-20AB型高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、API 4000型質譜儀（美國AB SCIEX公司）、ABI 7500型實時熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）、5424R型高速冷凍離心機（德國Eppendorf公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

硫酸氫氯吡格雷片[國藥準字H20123116，批號B190602A2，規格75 mg（以C16H16ClNO2S計）]購自樂普藥業股份有限公司;雷貝拉唑鈉腸溶片（國藥準字H20080125，批號20190610，規格20 mg）購自晉城海斯制藥有限公司;硫酸氫氯吡格雷對照品（批號100819-201906，純度≥99%）和卡馬西平對照品（批號100142-201706，純度100%）均購自中國食品藥品檢定研究院;MP-H4對照品（批號5-MNZ-188-22，純度≥99%）購自加拿大Toronto Research Chemicals公司;2-溴-3′-甲氧基苯乙酮（MPB，批號101522615，純度≥98%）購自美國Sigma-Aldrich公司;人類CYP2C19基因檢測試劑盒（批號19112310）購自武漢友芝友醫療科技股份有限公司;血液基因組DNA提取試劑盒（批號U8618）購自天根生化科技（北京）有限公司;乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純或實驗室常用規格，水為超純水。

2 對象與方法

2.1 納入與排除標準

納入標準：（1）18～40歲男性;（2）體質量指數18～24 kg/m2;（3）無各系統慢性病史，無吸煙史;（4）血常規、尿常規、大便常規、常規體格檢查、心電圖、肝腎功能檢查均正常;（5）對試驗所用相關藥物不過敏。

排除標準：（1）近3個月內有參加獻血或其他臨床試驗者;（2）近2周內服用過其它藥物者。

2.2 研究對象

按上述納入與排除標準選擇2019年10-12月于我院行健康體檢的男性志愿者，共150例。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。收集所有受試者的相關信息，包括年齡、身高、體質量、體質量指數以及谷氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、血肌酐水平等。采用實時熒光PCR儀按CYP2C19基因檢測試劑盒說明書方法檢測其基因型。PCR反應體系（共25 μL）包括：CYP2C19反應液（PCR緩沖液、特異性引物和探針、內標引物、探針和模板、Taq酶、UNG酶）23 μL和DNA模板（按血液基因組DNA提取試劑盒說明書操作提取）2 μL。反應條件為：37 ℃下以UNG酶處理10 min;95 ℃預變性5 min;95 ℃變性15 s，62 ℃延伸60 s，共40個循環。根據CYP2C19*2及CYP2C19*3反應液在FAM和VIC通道所檢測的Ct值（即每個樣品熒光信號達到設定閾值時所經歷的循環數）是否≤36來判斷受試者基因型，并按如下標準判定CYP2C19基因的代謝型：CYP2C19*1/*1為快代謝型，CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3為中間代謝型，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3為慢代謝型[13]。

2.3 分組、給藥及樣本收集

根據受試者基因型檢測結果[所有受試者各基因型分布經χ2檢驗均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）]，采用隨機數字表法挑選CYP2C19快代謝型、中間代謝型和慢代謝型男性健康受試者各8例，分別作為快代謝型組、中間代謝型組和慢代謝型組。各組受試者根據體質量分層后，再通過隨機數字表法分為2個小組（每小組4人），分別在2個周期內按不同順序口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg或硫酸氫氯吡格雷片300 mg+雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，清洗期為7天。所有受試者在服藥前需禁食10 h以上，用240 mL溫開水送服藥物，服用雷貝拉唑鈉腸溶片2 h后再服用硫酸氫氯吡格雷片，4 h后進標準餐。分別在每次給藥后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h時取受試者靜脈血2 mL于乙二酸四乙胺抗凝采血管中，迅速加入500 mmol/L的MPB溶液（以甲醇為溶劑）25 μL，輕微搖勻，在15 min內于4 ℃下以5 000 r/min離心10 min，分離血漿，置于-80 ℃保存，備測。

2.4 氯吡格雷及其代謝產物血藥濃度檢測

取“2.3”項下血漿樣本于室溫下解凍后，吸取200 μL于離心管中，加入250 ng/mL卡馬西平工作液（以甲醇作為溶劑）20 μL，再加入乙腈800 μL，渦旋5 min后，以? ?12 000 r/min離心10 min;吸取上清液650 μL，吹干，殘渣用流動相100 μL復溶后，采用UPLC-MS/MS法檢測血漿中氯吡格雷及其代謝產物MP-H4的質量濃度（以卡馬西平為內標）。

色譜條件采用的色譜柱為Shim-pack XR-OD Ⅱ（150 mm×2.0 mm，2.2 ?m），流動相為含2 mmol/L醋酸銨和0.2%甲酸的水溶液-乙腈（40 ∶ 60，V/V），柱溫為40 ℃，流速為0.5 mL/min，進樣量為10 ?L。質譜條件采用的離子源為電噴霧離子源，以多反應監測模型進行正離子掃描，離子化電壓為5 100 kV，毛細管溫度為610 ℃，用于定量分析的離子對分別為m/z 322→212（氯吡格雷）、m/z 504→155（MP-H4）、m/z 237→194（內標）。結果，氯吡格雷、MP-H4檢測質量濃度的線性范圍分別為0.005～20.0、0.5～250.0 ng/mL。樣品溶液配制、方法學考察等內容見前期研究[14]。

2.5 統計學分析

采用DAS 2.0軟件計算達峰濃度（cmax）、達峰時間（tmax）和藥-時曲線下面積（AUC0-t）等藥動學參數，并計算cmax和AUC0-t的幾何均值比及其雙側90%置信區間（CI），采用GraphPad Prism 7軟件繪制藥-時曲線;采用SPSS 22.0對數據進行統計分析。一般臨床資料使用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性分析，若符合正態分布則以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗;若不符合正態分布則以中位數（四分位間距）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗。藥動學參數cmax、AUC0-t均以x±s表示，以幾何均值比及其90%CI進行組間比較;tmax以中位數（最低值，最高值）表示，采用Wilcoxon符號秩和檢驗進行組間比較。P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 一般臨床資料

3種代謝型受試者的年齡、身高、體質量、體質量指數等一般臨床資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。

3.2 藥-時曲線分析

快代謝型組、中間代謝型組和慢代謝型組受試者單獨口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg和口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg+雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg后，氯吡格雷及其活性代謝物MP-H4的平均藥-時曲線見圖1，藥動學參數見表2。由圖1、表2可見，氯吡格雷在不同代謝型受試者體內暴露量（即AUC0-t，下同）由高到低依次為慢代謝型>中間代謝型>快代謝型，MP-H4暴露量由高到低依次為快代謝型>中間代謝型>慢代謝型，且聯用雷貝拉唑鈉腸溶片對快代謝型患者氯吡格雷及其代謝產物血藥濃度的影響更明顯。

3.3 不同CYP2C19基因型受試者聯用雷貝拉唑對氯吡格雷及其活性代謝物藥動學參數的影響

由表2可見，與單用硫酸氫氯吡格雷（300 mg）比較，聯用雷貝拉唑（20 mg）后，各代謝型受試者體內氯吡格雷及MP-H4的tmax差異均無統計學意義（P>0.05）;而快代謝型組兩藥聯用者體內氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別較單用氯吡格雷者增加了36%、27%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別降低了34%、28%，差異均有統計學意義（P<0.01）;中間代謝型組兩藥聯用者體內氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別較單用氯吡格雷者增加了19%、18%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別降低了19%、16%，差異均有統計學意義（P<0.01）;慢代謝型組兩藥聯用者體內氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別較單用氯吡格雷者增加了12%、6%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別降低11%、7%，但差異均無統計學意義（P>0.05）。這提示聯用雷貝拉唑可對CYP2C19快代謝型和中間代謝型兩藥聯用者體內氯吡格雷及其活性代謝產物的藥動學參數造成顯著影響。

4 討論

氯吡格雷屬于P2Y12受體拮抗劑，是一種前體藥物，口服吸收后約85%經羧酸酯酶1水解成無活性的羧酸代謝物，其余15%經CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5等肝藥酶的兩步氧化作用代謝為活性硫醇代謝物MP-H4，其中CYP2C19和CYP3A4酶起主要作用[6]。臨床上與氯吡格雷聯用較多的他汀類藥物、PPIs和鈣離子通道阻滯劑等所引起的藥物相互作用受到了學者的廣泛關注[15-16]。目前，臨床上常用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑。大多數PPIs均經過CYP2C19和CYP3A4酶代謝且對CYP2C19酶有不同程度的抑制作用;體外研究結果顯示，對CYP2C19酶抑制作用由強到弱的PPIs依次為蘭索拉唑>奧美拉唑>雷貝拉唑硫醚>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[17]。結合藥動學及臨床療效研究結果，臨床認為奧美拉唑和埃索美拉唑對氯吡格雷的體內代謝影響最大，蘭索拉唑次之，泮托拉唑和雷貝拉唑的影響最小，故大多選擇泮托拉唑或雷貝拉唑與氯吡格雷聯用[18-19]。雖然雷貝拉唑約80%經非酶途徑代謝[20]，但是其硫醚代謝物對CYP2C19酶具有較強的抑制作用[9]，這可能是該藥影響氯吡格雷體內代謝的原因之一。

然而，目前關于雷貝拉唑對氯吡格雷藥效學及藥動學指標的影響仍存在一定爭議，如Wu等[10]研究發現，聯用雷貝拉唑不影響患者氯吡格雷的抗血小板作用，且對氯吡格雷及MP-H4的藥動學參數也無顯著影響;Funck-Brentano等[12]研究發現，聯用雷貝拉唑雖然對氯吡格雷藥效學參數無顯著影響，但可顯著減少MP-H4的生成;而Furuta等[21]則發現，聯用雷貝拉唑10 mg便可顯著減弱氯吡格雷的抗血小板作用。另外，本課題組前期研究發現，聯用雷貝拉唑可增加氯吡格雷的暴露量并降低MP-H4的暴露量[14]。與此同時，除藥物相互作用外，基因多態性也是影響氯吡格雷療效及藥動學特征的重要因素。其中，CYP2C19基因可根據*2、*3的突變情況分為快代謝型、中間代謝型及慢代謝型。研究顯示，在CYP2C19各等位基因中，*2和*3突變將顯著降低CYP2C19酶活性，且這兩種分型在亞洲人群中的分布頻率分別為29%～35%和2%～9%，遠高于白種人群[13]。有研究指出，CYP2C19基因多態性可直接影響氯吡格雷的體內代謝及療效，慢代謝型受試者在單日口服75 mg和150 mg的氯吡格雷后，其體內MP-H4的暴露量比快代謝型受試者分別低71%和64%，腺苷二磷酸誘導的血小板抑制率分別低10.5%和7.9%[22]。本研究也得出了相似的結果：快代謝型組、中間代謝型組和慢代謝型組患者單獨口服氯吡格雷時，其體內MP-H4的AUC0-t分別為（53.36±23.29）、（32.83±14.37）、（21.75±10.08） ng·h/mL。此外，CYP2C19基因多態性還對氯吡格雷和雷貝拉唑與其它藥物的相互作用產生影響，如Furuta等[11]研究發現，在快代謝型健康志愿者中，奧美拉唑和雷貝拉唑均顯著減弱了氯吡格雷的抗血小板作用，但在*2和/或*3突變攜帶者中并不明顯;何瑞榮等[23]的一項基于300例ACS患者的研究發現，在慢代謝型患者中，與瑞舒伐他汀、普伐他汀相比，阿托伐他汀能更顯著地降低氯吡格雷的抗血小板作用，但這種作用對快代謝型和中間代謝型患者并不明顯;Nuki等[24]的研究納入了26例聯用塞來昔布和雷貝拉唑以及29例聯用塞來昔布和安慰劑的志愿者，結果發現聯用雷貝拉唑組中的中間代謝型+慢代謝型者小腸損傷發生率遠高于快代謝型者（85.7% vs. 31.6%，P=0.026）。這提示聯用雷貝拉唑可能會對氯吡格雷等藥物的體內過程造成影響。筆者通過前期文獻查閱得知，目前尚缺乏探究雷貝拉唑對不同CYP2C19基因型受試者體內氯吡格雷藥動學影響的相關研究，因此本研究采用單劑量、隨機、開放、兩周期的交叉試驗設計，初步分析了聯用雷貝拉唑對不同基因型健康受試者體內氯吡格雷代謝的影響。

有研究指出，雷貝拉唑的藥效及暴露量受到CYP2C19基因型的顯著影響，即對雷貝拉唑暴露量和藥效的影響排序均為慢代謝型>中間代謝型>快代謝型[25];而且聯用CYP2C19酶抑制劑氟伏沙明后，受試者體內雷貝拉唑及非酶途徑代謝產物雷貝拉唑硫醚的暴露量均大幅增加[26]。上述結果提示，當CYP2C19酶活性下降時，口服雷貝拉唑后雷貝拉唑及其硫醚代謝物血藥濃度均增加，對CYP2C19酶的抑制作用應該增強。然而，本研究結果顯示，對雷貝拉唑抑制氯吡格雷代謝為MP-H4的影響排序為快代謝型>中間代謝型>慢代謝型;聯用雷貝拉唑后，CYP2C19快代謝型、中間代謝型和慢代謝型受試者體內氯吡格雷暴露量分別升高27%、18%和6%，MP-H4暴露量分別降低28%、16%和7%。這說明CYP2C19酶活性下降雖然導致了雷貝拉唑及其硫醚代謝物血藥濃度增加，但并未導致雷貝拉唑對氯吡格雷代謝抑制作用的進一步增強。這一發現與此前Furuta等[21]學者的研究結果基本一致（即聯用雷貝拉唑10 mg能顯著降低快代謝型和中間代謝型受試者口服氯吡格雷75 mg的抗血小板作用，但對慢代謝型受試者無明顯影響），但具體機制尚有待進一步研究。

綜上所述，在CYP2C19快代謝型和中間代謝型健康志愿者中，聯用雷貝拉唑可顯著增加氯吡格雷的暴露量并降低活性代謝產物MP-H4的暴露量;而這種聯用對CYP2C19慢代謝型受試者體內氯吡格雷及其活性代謝產物的影響并不顯著。本研究結果對臨床個體化用藥有一定的參考價值，即CYP2C19快代謝型和中間代謝型患者聯合使用氯吡格雷和雷貝拉唑時應注意藥物相互作用的影響，但這一影響是否會不利于臨床治療結局還有待進一步研究。此外，本研究并未設置對CYP2C19酶抑制作用更強的蘭索拉唑、奧美拉唑等作為對照，無法比較不同抑制強度的PPIs對不同CYP2C19基因型受試者體內氯吡格雷代謝的影響，存在一定的局限性，有待后續研究予以完善。

參考文獻

[ 1 ] 中國心血管健康與疾病報告編寫組.中國心血管健康與疾病報告2019概要[J].中國循環雜志，2020，35（9）：833- 854.

[ 2 ] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南：2019[J].中華心血管病雜志，2019，47（10）：766-783.

[ 3 ] IBANEZ B，JAMES S，AGEWALL S，et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation：the task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology （ESC）[J]. Eur Heart J，2018，39（2）：119-177.

[ 4 ] VALGIMIGLI M，BUENO H，BYRNE RA，et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS：the task force for dual antiplatelet therapy in co- ronary artery disease of the European Society of Cardiology （ESC） and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）[J]. Eur Heart J，2018，39（3）：213-260.

[ 5 ] SILLER-MATULA JM，JILMA B，SCHROR K，et al. Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel：a systematic review and meta-analysis[J]. J Thromb Haemost，2010，8（12）：2624- 2641.

[ 6 ] KAZUI M，NISHIYA Y，ISHIZUKA T，et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite[J]. Drug Metab Dispos，2010，38（1）：92-99.

[ 7 ] 鐘詩龍，韓雅玲，陳紀言，等.氯吡格雷抗血小板治療個體化用藥基因型檢測指南解讀[J].中國實用內科雜志，2015，35（1）：38-41.

[ 8 ] TUFFAL G，ROY S，LAVISSE M，et al. An improved method for specific and quantitative determination of the clopidogrel active metabolite isomers in human plasma[J]. Thromb Haemost，2011，105（4）：696-705.

[ 9 ] LI XQ，ANDERSSON TB，AHLSTROM M，et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J]. Drug Metab Dispos，2004，32（8）：821-827.

[10] WU J，JIA LT，SHAO LM，et al. Drug-drug interaction of rabeprazole and clopidogrel in healthy Chinese volunteers[J]. Eur J Clin Pharmacol，2013，69（2）：179-187.

[11] FURUTA T，IWAKI T，UMEMURA K. Influences of different proton pump inhibitors on the anti-platelet function of clopidogrel in relation to CYP2C19 genotypes[J]. Br J Clin Pharmacol，2010，70（3）：383-392.

[12] FUNCK-BRENTANO C，SZYMEZAK J，STEICHEN O，et al. Effects of rabeprazole on the antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy volunteers[J]. Arch Cardiovasc Dis，2013，106（12）：661-671.

[13] SCOTT SA，SANGKUHL K，STEIN CM，et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy：2013 update[J]. Clin Pharmacol Ther，2013，94（3）：317-323.

[14] 何瑞榮，丁少波，胡潤凱，等. LC-MS/MS法測定泮托拉唑及雷貝拉唑對氯吡格雷及其活性代謝物藥代動力學的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（19）：2369- 2372.

[15] 宋浩靜，杜亞斌，郭彩會，等.我院門診處方中具有潛在相互作用的氯吡格雷聯合用藥的調查分析[J].中國藥房，2018，29（17）：2429-2432.

[16] 陳新利，李雪松，丁永麗，等.非遺傳因素對氯吡格雷療效影響的研究進展[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（14）：1719-1722.

[17] 張玉，趙杰，童榮生，等.質子泵抑制劑優化應用專家共識[J/OL].中國醫院藥學雜志（2020-05-06）[2020-09-10]. http：//kns.cnki.net/kcms/detail/42.1204.r.20200430.1503. 002.html.

[18] NORGARD NB，MATHEWS KD，WALL GC. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors[J]. Ann Pharmacother，2009，43（7）：1266-1274.

[19] FRELINGER AL 3RD，LEE RD，MULFORD DJ，et al. A randomized，2-period，crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole，lansoprazole，esomeprazole，and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers[J]. J Am Coll Cardiol，2012，59（14）：1304-1311.

[20] CIANCIOLO G，FELICIANGELI G，COMAI G，et al. Protonic pump inhibitors in kidney transplant patients：efficacy and safety[J]. Minerva Urol Nefrol，2007，59（2）：207-215.

[21] FURUTA T，SUGIMOTO M，KODAIRA C，et al. Influence of low-dose proton pump inhibitors administered concomitantly or separately on the anti-platelet function of clopidogrel[J]. J Thromb Thrombolysis，2017，43（3）：333-342.

[22] SIMON T，BHATT DL，BERGOUGNAN L，et al. Genetic polymorphisms and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects[J]. Clin Pharmacol Ther，2011，90（2）：287-295.

[23] 何瑞榮，丁少波，梁淑貞，等.阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀對不同CYP2C19基因型急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抗血小板作用的影響[J].中國藥學雜志，2019，54（19）：1599-1603.

[24] NUKI Y，UMENO J，WASHIO E，et al. The influence of CYP2C19 polymorphisms on exacerbating effect of rabeprazole in celecoxib-induced small bowel injury[J]. Aliment Pharmacol Ther，2017，46（3）：331-336.

[25] HAYATO S，HASEGAWA S，HOJO S，et al. Dose-response relationships of rabeprazole 5，10，20，and 40 mg once daily on suppression of gastric acid secretion through the night in healthy Japanese individuals with different CYP2C19 genotypes [J]. Eur J Clin Pharmacol，2012，68（5）：579-588.

[26] UNO T，SHIMIZU M，YASUI-FURUKORI N，et al. Different effects of fluvoxamine on rabeprazole pharmacokinetics in relation to CYP2C19 genotype status[J]. Br J Clin Pharmacol，2006，61（3）：309-314.

（收稿日期：2020-07-10 修回日期：2021-01-07）

（編輯：張元媛）