急性冠脈綜合征患者炎癥因子水平聯(lián)合全球急性冠狀動脈事件注冊風險評分對近期預后的評估價值*

陳文山，徐平，劉洋，葛迎輝，姬勁銳，劉恒亮

（鄭州人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科二病區(qū)，河南 鄭州 450000）

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，我國人口老齡化日益嚴重，動脈粥樣硬化性心血管疾病是其主要的死亡原因，因此有效防治尤為重要［1］。急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是由于冠脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破潰，繼發(fā)血栓形成引起冠狀動脈不完全或完全閉塞所致的急性心肌缺血綜合征［2］。研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化是血管炎癥反應性疾病，炎癥貫穿斑塊發(fā)生、演變及破潰的全過程［3］。因此積極尋找特異性強，敏感度高的炎癥標志物，對早期精準的危險分層、預測心血管事件風險、指導臨床用藥、是否需要溶栓或急診介入治療等具有重要的意義，同時對患者的預后產(chǎn)生重要影響。近年研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2）具有促進動脈粥樣硬化的作用，并通過一系列反應導致斑塊不穩(wěn)定或者破潰而誘發(fā)ACS，是一種新型的炎癥標志物［4］。研究表明高敏C 反應蛋白（highly sensitive C reactive protein,hs-CRP）水平升高可加快動脈硬化進程，增加心血管事件風險［5］。但如何提高早期預測ACS 患者主要不良心臟事件（major adverse cardiovascular events,MACE）發(fā)生風險的相關性報道較少，本研究旨在探討ACS 患者血漿Lp-PLA2 及hs-CRP 表達水平及對近期MACE 評估價值，為臨床提供指參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2019 年5 月在鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科、心臟重癥監(jiān)護室收治住院并經(jīng)過冠狀動脈造影確診的ACS 患者120 例，同時按性別、年齡相匹配選取同期住院行冠狀動脈造影結果正常者（冠狀動脈或其主要分支內(nèi)徑狹窄<50%）60例為對照組。

入選標準：①冠心病的診斷均通過入院行冠脈造影檢查結果確診，診斷標準為至少1 支心外膜冠狀動脈或其主要分支內(nèi)徑狹窄≥50%，其中按臨床癥狀的嚴重程度分為ACS 和SAP 且符合ACC/AHA 診斷指南［6］；②所有入選ACS 患者根據(jù)全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）風險評分系統(tǒng)進行評分。

排除標準：①陳舊性心肌梗死病史、嚴重心力衰竭病史、嚴重心臟瓣膜病、重癥心肌炎等；②嚴重肝腎功能不全病史；③近期嚴重感染性疾病、全身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等；④預期壽命短于1 年者；⑤惡性腫瘤；⑥入院前長期服用他汀類藥物及激素替代治療。

1.2 研究方法

1.2.1 入院臨床資料采集及生化指標的測定 記錄患者年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病病史及血生化指標等。采集清晨空腹8 h 以上的受試者肘靜脈血，檢測血漿Lp-PLA2 水平、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、hs-CRP 等。Lp-PLA2 采用酶聯(lián)吸附試驗法測定，hs-CRP 采用乳膠免疫比濁法測定，其他生化指標采用日立7600-120 型全自動生化分析儀測定。

1.2.2 分組 本研究共入選ACS 患者120 例，其中ST 段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction,STEMI）42 例，非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI）30例，不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris,UAP）48 例，對照組60 例，另外根據(jù)GRACE 評分將ACS 組分為：高危組（>140 分）34 例，中危組（109～140 分）48 例，低危組（<108 分）38 例。

1.2.3 隨訪 通過專人隨訪入選患者出院后6 個月內(nèi)發(fā)生的MACE，包括復發(fā)心絞痛、心力衰竭、惡性心律失常及冠心病死亡等。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學處理。計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布及方差齊性的組間計量資料比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布和/或方差齊性采用非參數(shù)檢驗，多組間比較采用方差分析。計數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。兩參數(shù)之間的相關性采用Spearman 直線相關分析，Logistic 回歸分析評價變量與MACE 的相關性，GRACE 評分及炎癥指標對患者近期MACE 的預測效能應用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）下面積（AUC）進行比較。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ACS 各亞組與對照組一般資料比較

ACS 組中各亞組（STEMI 組、NSTEMI 組、UAP 組）組間及與對照組比較，在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中各亞組間在hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 ACS 各亞組與對照組一般資料比較

2.2 ACS 亞組患者hs-CRP 與Lp-PLA2 相關性

在ACS 亞組患者中hs-CRP 與Lp-PLA2 的相關系數(shù)r為0.793，P<0.05。提示Lp-PLA2 水平和hs-CRP 水平呈正相關，為同等重要的炎性標志物，有助CHD 的危險分層。

2.3 不同GRACE 評分組與對照組一般資料比較

不同GRACE 評分組與對照組比較，在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、BMI 方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中不同GRACE 評分組間在LADL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 hs-CRP、Lp-PLA2 水平與GRACE 評分的關系

隨著GRACE 評分的增加，血漿hs-CRP、Lp-PLA2 水平均有不同程度增加，呈顯著正相關（r=0.173、0.280,P=0.001、0.034）。表明hs-CRP、Lp-PLA2 水平與冠脈缺血程度有關，影響患者預后。

2.5 隨訪6 個月后不同GRACE 評分組MACE 發(fā)生情況比較

通過6 個月隨訪發(fā)現(xiàn)GRACE 高危組MACE 發(fā)生率較GRACE 低危組升高，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.192,P=0.004）；其中MACE 發(fā)生組Lp-PLA2、hs-CRP 分別較MACE 未發(fā)生組升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=13.154,P<0.001;t=2.533,P=0.013）。見表3。

2.6 隨訪6 個月時MACE 發(fā)生的Logistic 回歸分析

MACE 發(fā)生的單因素Logistic 回歸分析：BMI、LDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 是MACE 發(fā)生的相關因素（P均<0.05）；多因素Logistic 回歸分析：以是否發(fā)生MACE 為因變量，結果示：hs-CRP、Lp-PLA2 水平升高是MACE 發(fā)生的獨立危險因素。見表4。

表2 不同GRACE 評分組與對照組一般資料比較

表3 隨訪6 個月后不同GRACE 評分組MACE 發(fā)生情況比較 (n=120)

表4 主要不良心血管事件的Logistic 回歸分析

3 討論

研究表明動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病［7］，為血管壁長期慢性復雜的炎癥反應，巨噬細胞、T 細胞等激活，產(chǎn)生大量炎癥因子，降解結締組織基質(zhì)蛋白，促進內(nèi)皮細胞衰老、凋亡，造成斑塊不穩(wěn)定，因此任何加重炎癥反應的因素都可誘發(fā)ACS［8］。ACS 是常見的急危重癥，嚴重威脅著患者生命健康，由于其死亡率高、病情進展迅速，早期精準的危險分層有助于指導臨床干預措施，對患者預后產(chǎn)生重要影響。目前GRACE 評分是全球公認的預測ACS 患者危險分層及預后的標準之一，雖廣泛采用，但其存在不足之處。①GRACE 評分主要依賴患者年齡、血壓、心率、心功能、心電圖、臨床癥狀等指標，有助于早期風險識別，但對預后評價作用受限；②GRACE 評分系統(tǒng)中僅有肌酐、心肌酶生化指標，對于兩項缺失的患者，評估精準度不高，另外未納入評估心肌損傷更敏感的肌鈣蛋白，對心肌梗死之外的ACS患者預測風險價值有限；③GRACE 評分系統(tǒng)中缺乏對斑塊穩(wěn)定性的識別，預后判斷不足。因此如何盡快的、有效的識別ACS 臨床風險具有重要的價值。

Lp-PLA2 屬磷脂酶超家族成員，是一種特異性血管炎癥標志物，由動脈硬化斑塊中多種炎性細胞合 成釋放［9］。約70%～80% 的Lp-PLA2 與LDL-C 結合，參與其運輸、氧化修飾及炎癥反應調(diào)控［10］。Lp-PLA2 催化氧化型低密度脂蛋白（氧化型低密度脂蛋白氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）生成溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine,lyso-PC）和氧化游離脂肪酸（oxidized free fatty acids,oxFA），損傷血管內(nèi)皮細胞，誘導多種炎癥因子生成，加重炎癥應激反應［11］。有研究將動脈粥樣硬化斑塊按病變形態(tài)分類發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2 在薄纖維帽、壞死脂質(zhì)成分多、破裂斑塊中大量表達，而在穩(wěn)定斑塊中表達較少，與動脈粥樣硬化斑塊形成及破潰密切相關，對ACS 可能有診斷價值［12］。本研究發(fā)現(xiàn)ACS各亞組間級與對照組在hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），不同GRACE 評分組間及對照組在LADL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）提示Lp-PLA2 在ACS發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而且一定程度上反映冠狀動脈的嚴重程度。花穎等［13］發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平與心血管病事件發(fā)生率相關，可預測冠心病患者的病死率。本研究通過6 個月隨訪發(fā)現(xiàn)GRACE高危組MACE 發(fā)生率較GRACE 低危組升高（P<0.05），其中MACE 發(fā)生組Lp-PLA2 較MACE 未發(fā)生組升高（P<0.01），對心源性死亡及心絞發(fā)作有很好的預測價值，可用于ACS 患者預后評估及預測MACE 發(fā)生風險，與牛丹丹等［14］研究一致。

hs-CRP 是一種在炎癥反應中起關鍵作用的急性時相蛋白，其水平高低與心臟事件發(fā)生相關，是目前確定有助于冠心病的危險分層指標之一［15-16］。本研究發(fā)現(xiàn)ACS 各亞組在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），其中各亞組間在hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），同時相關性分析示hs-CRP、Lp-PLA2 呈正相關關系，提示兩者均為重要的炎癥標志物，可用于冠心病危險分層。另外本研究發(fā)現(xiàn)，ACS 患者血漿hs-CRP、Lp-PLA2 水平的隨GRACE 評分增加，呈逐漸增高趨勢，且具有相關性，因此早期監(jiān)測血清hs-CR 和Lp-PLA2 水平有助于評估ACS 早期斑塊的穩(wěn)定性，對近期心血管事件有預測價值。

綜上，Lp-PLA2、hs-CRP 對近期MACE 有良好的預測價值，因此檢測hs-CRP、Lp-PLA2 水平聯(lián)合GRACE 評分能更精準的對ACS 患者進行危險分層，提供個性化治療，降低死亡率具有重要臨床意義。但本研究研究時間相對較短且樣本量不足，結論有待于大規(guī)模、長時間隨訪的臨床研究進一步證實。