加溫濕化高流量鼻導管吸氧在早產兒呼吸窘迫綜合征治療中的臨床研究

王靜，萬曉莉，劉俊麗，王燕，姚國，史寶海

（1.泰安市中心醫院 新生兒重癥監護室，山東 泰安 271000；2.濟南市第二婦幼保健院 新生兒重癥監護室，山東 濟南 271199）

目前國內外大多數研究學者［1-4］普遍認為高流量鼻導管吸氧（heated humidified high flow nasal cannula,HHHFNC）可作為新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome,RDS）治療過程中的有效呼吸支持方式，但新生兒RDS 病情程度是存在分級的，在國內外眾多HHHFNC 治療新生兒RDS 的研究中，將RDS 病情分級作為亞組進行的臨床研究和相關報道并不多。本研究在根據RDS早產兒胸片分級及吸入氣體氧濃度分數（fraction of inspired oxygen,FiO2）進行分組的基礎上，分析HHHFNC 應用的效果及安全性，并與經鼻持續正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure,NCPAP）進行臨床對照研究，比較兩者的使用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月至2019 年6 月泰安市中心醫院新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit,NICU）收治的臨床診斷為RDS 的早產兒，診斷標準參照《實用新生兒學》［5］，為保證入選患兒的同質性，規定符合以下條件：①28 周≤胎齡（gestational age,GA）≤32 周，日齡≤48 h。②1 000 g≤出生體重（birth weight,BW）≤1 500 g。③家長同意并簽署知情同意書。④獲得醫院倫理委員會批準。排除標準：重度窒息（Apgar 評分<3 分），復蘇后仍無自主呼吸，嚴重先天性心臟病，存在與早產無關的潛在生命危險的先天畸形，有遺傳代謝病或染色體病。符合上述所有條件，共入組患兒129 例，所有患兒均在生后出現呼吸困難、呻吟時即給予無創機械通氣輔助呼吸，進入研究。其中治療過程中應家長要求放棄治療患兒3 例（HHHFNC 組2 例，NCPAP 組1 例），死亡1 例（HHHFNC 組1 例），完成本研究患兒共125 例，A 組（HHHFNC 組42 例，NCPAP 組39 例），B 組（HHHFNC 組20 例，NCPAP 組24 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 所有患兒根據隨機數字表法隨機分為實驗組與對照組，實驗組給予HHHFNC 輔助呼吸，對照組給予NCPAP 輔助呼吸。治療過程中根據患兒胸片檢查情況及患兒FiO2，將患兒分為兩組。A 組：胸片提示RDSⅠ～Ⅲ級且FiO2≤0.4（輕中度組），B 組：胸片提示RDS Ⅳ級或FiO2>0.4（重度組）。實驗組跟對照組之間除呼吸支持方式不同外，其余基礎治療均基本相同。

1.2.2 實驗設備及應用 實驗組應用HHHFNC 輔助呼吸，其濕化器由Fisher&Paykel 公司提供，鼻導管型號為CE0120，鼻導管外徑為0.2～0.24 cm，根據患兒鼻孔內徑進行選擇，一般選擇鼻導管外徑為鼻孔內徑的1/2～2/3。根據患兒病情調節流量和吸入氧濃度，吸入氧濃度由空氧混合儀調節，流量由流量表調節，使用范圍在3～6 L/min，最高不超過8 L/min，氣道濕化溫度為37℃；對照組應用NCPAP 輔助呼吸，NCPAP 采用瑞士AMS 公司的Fabian+NCPAP 型新生兒呼吸機，鼻塞直徑選擇根據廠家提供的比對標尺與患兒的鼻孔內徑比對后選擇，一般要使鼻塞與鼻腔之間形成密閉的空間，固定鼻塞與帽子。根據患兒病情調節吸入氧濃度以及所需要的氣道壓力，一般呼氣末壓力（positive end expiratory pressure,PEEP）設置范圍在3～8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），起始設置范圍6～8 cmH2O，氣道濕化溫度為37℃。

若RDS 患兒病情進展或加重，可應用牛肺表面活性物質（pulmonary surfactant,PS）（珂立蘇，北京華潤雙鶴藥業股份有限公司生產）100 mg/kg輔助治療，方法采用插管-PS-CPAP（intubation surfactant extubation,INSURE）技術。HHHFNC 或NCPAP 失敗予以機械通氣輔助呼吸，必要時可根據患兒情況給予或再次給予PS 治療，氣管插管方式均采用經嘴氣管插管（避免因插管造成鼻損傷）。NCPAP 或HHHFNC 失敗標準，FiO2>60%，或流量或者壓力上調至理想值時仍出現以下情況：①持續低氧血癥；②反復或嚴重的呼吸暫停（apnea of prematurity,AOP）（經刺激不能緩解≥4 次/h 或≥6 次/6 h，或需面罩復蘇囊正壓通氣）；③嚴重代謝性或呼吸性酸中毒［血氣分析pH 值<7.2，PCO2>65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］；④心力衰竭；⑤休克。

1.3 觀察指標

①治療效果指標：重新氣管插管率、無創機械通氣總時間（無創機械通氣僅指HHHFNC 或NCPAP）、可耐受經口喂養時間（經口喂養且24 h內在不減少奶量的情況下無腹脹及胃內潴留等情況發生）、達全胃腸道喂養時間（120 mL/kg，無潴留）、住院時間。②并發癥發生率：鼻損傷（皮膚破損、鼻中隔損傷）、氣胸、腹脹、新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、肺動脈導管未閉（patent ductus arteriosus,PDA）等的發生率。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0 進行統計分析，計數資料采用百分率（%）表示，組間比較使用χ2檢驗。當T<1時使用Fisher 確切概率法；計量資料使用均數±標準差（±s）表示，數據服從正態分布時，組間比較使用獨立樣本的t檢驗，不服從正態分布時，組間比較使用Mann-Whitney U 檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 A 組中兩組患兒一般臨床資料、治療效果、并發癥發生率比較

2.1.1 一般臨床資料 實驗組跟對照組患兒性別組成、是否剖宮產、產前地塞米松應用、胎齡、出生體重、5'Apgar 評分等方面，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.1.2 治療效果 兩組氣管插管發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；且兩組在無創機械通氣時間、可耐受經口喂養時間、達全胃腸道喂養時間及住院時間上比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表1 A 組中兩組患兒一般臨床資料比較

表2 A 組中兩組患兒治療效果比較

2.1.3 并發癥發生率 兩組患兒在鼻損傷、腹脹發生率，差異有統計學意義（P<0.05）。對于氣胸、NEC（Ⅱ級及以上）及PDA 發生率，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.2 B 組中兩組患兒一般臨床資料、治療效果、并發癥發生率比較

2.2.1 一般臨床資料 實驗組與對照組患兒性別組成、是否剖宮產、產前地塞米松應用、胎齡、出生體重、5'Apgar 評分等方面，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.2.2 治療效果 兩組重新氣管插管數、無創通氣時間、住院時間比較，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組在可耐受經口喂養時間、達全胃腸道喂養時間上比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

表3 A 組中兩組患兒并發癥發生率比較 ［n(%)］

表4 B 組中兩組患兒一般臨床資料比較

表5 B 組中兩組患兒治療效果比較

2.2.3 并發癥發生率 HHHFNC 組患兒鼻損傷發生0 例，NCPAP 組患兒鼻損傷發生6 例，發生率為25.00%，比較差異有統計學意義（P<0.05）。兩組其他各項指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 B 組中兩組患兒并發癥發生率比較 ［n(%)］

3 討論

新生兒RDS 是由于PS 缺乏所致，多見于早產兒，生后數小時出現進行性呼吸困難、青紫和呼吸衰竭。病理上出現肺透明膜，又稱肺透明膜病（hyaline membrane disease,HMD）［5］。我國新生兒RDS 發病率約為1%，雖然較歐美國家低，但仍是新生兒監護室中，特別是早產兒中最常見的疾病之一，且該病的死亡率、致殘率高，嚴重威脅著患兒的生命［6］。一般RDS 早產兒出生后6～12 h即出現進行性呼吸困難、口唇發紺、呼氣相呻吟等呼吸窘迫癥狀，甚至出現呼吸衰竭。

目前，肺表面活性物質替代療法及呼吸支持是RDS 早產兒治療過程中最有效的措施。歐洲RDS 防治指南2016 版指出，對于所有存在RDS高危因素且無需氣管插管復蘇的患兒均應使用NCPAP，有RDS 風險新生兒應在生后立即使用CPAP，并盡可能持續使用CPAP 以避免氣管插管［7］。如果RDS 進展需要使用PS，越早越好，采用INSURE 技術可以最大程度避免機械通氣或減少氣漏［8］，但是預防性應用INSURE 并不比單獨使用NCPAP 效果好［9］。所以本實驗沒有預防性給予INSURE 方案，僅在RDS 病情進展或加重時應用PS 輔助治療，治療失敗需要氣管插管機械通氣輔助呼吸者，可根據患兒病情再次追加PS。

NCPAP 在新生兒RDS 治療中所起的作用不言而喻，但越來越多研究表明，NCPAP 在使用過程中極易造成患兒鼻黏膜表皮脫落、潰瘍、壞死，鼻中隔損傷甚至鼻部變形，胃腸道脹氣，氣胸等并發癥，患兒耐受性差，哭鬧明顯，不易安撫，導致護理難度提高，加重護理人員工作負擔［10-12］。HHHFNC 作為一種新型無創輔助通氣模式，在對吸入氣體加溫加濕的基礎上進行輔助通氣，可有效防止氣道熱量、水分散失和氣道黏膜纖毛受損，其鼻導管纖細，不需要與患兒鼻孔形成密閉空間，提高了患兒的舒適度，避免了NCPAP 的不足。HHHFNC 在國外應用已非常普遍［13-14］，國內應用也在逐步增加。

自HHHFNC 發明并應用于臨床以來，國內外對其研究就從未停歇，但在HHHFNC 作為RDS 早產兒初始治療方面，目前眾多相關多中心研究及系統評價效果并未對其有效性及安全性得出統一的結論。LAVIZZARI 等［15］的一項通過對316 例輕中度RDS 早產兒（29～36+6周）的隨機臨床非劣效性試驗顯示HHHFNC 的使用在主要轉歸方面不劣于NCPAP，當HHHFNC 作為28 周以上早產兒輕中度RDS 的主要治療方法時，其療效和安全性與NCPAP/BiPAP 相似。HEGDE 等［16］的前瞻性研究也得出了相似的結論。但SHIN 等［17］的一項隨機臨床非劣效性試驗，選取30～35 周的RDS 早產兒進行試驗，并以需要插管或機械通氣的發生率為主要觀察結果，結果顯示：隨機分配至HHFNC 組的42 例嬰兒中有16 例顯示治療失敗，而使用NCPAP 的43 例嬰兒中有9 例顯示治療失敗。盡管HHHFNC 與NCPAP 相比是安全的，但不能確定HHHFNC 作為呼吸窘迫早產兒初始呼吸支持的有效性是否低于NCPAP。CONTE 等［18］系統評價中，涵蓋1227 例新生兒的6 項隨機對照試驗（RCT）的匯總結果則顯示，中等質量的證據表明，對于胎齡≥28 周的RDS 早產兒，HHHFNC 比NCPAP的失敗率高，風險比為1.57。低質量證據顯示HHHFNC 和NCPAP 在插管需求和支氣管肺發育不良率方面無顯著差異。HHHFNC 產生的鼻部損傷率較低（風險比為0.50）。

國內大多數研究［3-4，19-22］結論相對統一，對于28 周以上的RDS 早產兒，HHHFNC 的效果與NCPAP 相似，且HHHFNC 組患兒鼻損傷、腹脹及氣胸等發生率均低于NCPAP 組，是早產兒RDS有效且更安全的無創輔助通氣方式。

胎齡越小，使用HHHFNC 的風險就相對越高，目前對于胎齡<28 周的RDS 早產兒，極少有HHHFNC 應用的相關研究。本實驗從安全性角度出發，選取28 周≤GA≤32 周，日齡≤48 h，1 000 g≤BW≤1 500 g 的RDS 早產兒（限定體重是為了最大程度保證患兒的同質性），并根據患兒治療過程中胸片及FiO2對患兒病情程度進行分級后分組，比較了不同病情分組中，各自實驗組跟對照組治療效果及相關并發癥等方面的差異。結果顯示，對于輕中度RDS 早產兒，HHHFNC 作為輔助呼吸支持方式可與NCPAP 達到相似的治療效果；對于重度RDS 早產兒，HHHFNC 作為輔助呼吸支持方式效果不及NCPAP。治療失敗率較高，但并發癥如患兒鼻損傷發生率要比NCPAP 組低。A 組跟B組中實驗組跟對照組在NEC 發生率方面差異均無統計學差異，可能與筆者對患兒采用早期經口奶瓶微量喂養法有關。有研究顯示早期經口奶瓶微量喂養可早日建立經口喂養，使患兒體重增長加速，縮短住院天數，后遺癥發生率低，提高極低出生體重兒的生存質量，是一種行之有效的喂養方法［23］。

HHHFNC 是一個相對開放的系統，鼻導管的外徑不會堵塞患兒鼻孔。傳統觀念一般建議鼻導管外徑不超過鼻孔內徑的1/2。本研究中為了增大HHHFNC 所產生的氣道正壓，選擇鼻導管外徑為鼻孔內徑的1/2～2/3，取得了良好效果。

本研究的不足之處是樣本量較小，單中心、非雙盲的臨床研究可能會導致分組以及治療措施上的選擇偏倚。HHHFNC 作為新生兒RDS 初始治療的確切療效還需繼續開展進一步的大樣本或多中心隨機對照研究。

總之，本研究發現HHHFNC 可作為輕中度早產兒RDS 初始治療的一線治療方案，但對于重度RDS 早產兒，HHHFNC 作為初始治療方案時，選擇應慎重。