藥物涂層球囊與藥物洗脫支架治療異質性支架內再狹窄的臨床療效分析

李英肖 宋學蓮 呂彩霞 謝悅陶 張飛飛 黨懿

河北省人民醫院1心血管內科，2老年科（石家莊050051）

經皮冠脈藥物洗脫支架（drug?eluting stent，DES）置入術是目前治療冠心病的主要手段，但支架內再狹窄（in?stent restenosis，ISR）的發生限制了其遠期的臨床獲益。盡管隨著支架材質、平臺設計、聚合物及藥物涂層技術的提升，ISR 的發生率仍可達10%～15%［1］，且隨著冠心病患者及接受冠脈介入治療數量的逐年增長，ISR 的例數將呈遞增趨勢。藥物涂層球囊（drug?coated balloon，DCB）是相較于DES 通過性好，可提高手術即刻成功率；提高病變部位藥物濃度；避免金屬小梁和聚合物的慢性炎癥反應，隨著一系列臨床研究結果公布，國內外指南共識均一致推薦使用DCB、DES 用于治療ISR 病變。光學相干斷層顯像（optical coher?ence tomography，OCT）應用近紅外光干涉成像技術，其分辨率可達10 ～20 μm，能夠清晰顯示冠脈管腔內的細微結構，提供近似組織病理學的影像學觀察，優化介入治療。相關研究顯示OCT 也可評估ISR 的解剖及形態特征，探討ISR 機制、評估患者預后，為介入治療策略提供依據［2-3］。早期GONZALO 等［4］將ISR 的增生內膜分為均質性、異質性及分層三種形態，隨著研究的深入及ISR 患者OCT 影像數量的積累，ISR 形態進一步分型，其中異質性內膜是支架內再狹窄的主要表現形式，且在異質性的內膜中可見呈低反向散射的異質性混合信號樣的新生動脈粥樣硬化（neoatherosclero?sis，NA）［5］。病理學研究表明均質性內膜富含纖維及平滑肌細胞，而異質性內膜包括富含蛋白聚糖組織、血栓成分、動脈粥樣硬化病變、炎性浸潤及纖維蛋白，異質性內膜較均質性內膜患者不良心血管事件的發生率更高。目前臨床應用DCB 或DES 治療再狹窄病變是基于冠脈造影指導，缺乏OCT 評估的臨床研究。本研究通過回顧性的調查，分析DCB 或DES 治療異質性ISR 患者的臨床療效，以期為臨床實踐提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選2017年1月至2018年12月于河北省人民醫院心血管內科就診行冠狀動脈造影檢查診斷為ISR 且OCT 檢查顯示為異質性內膜患者。對其臨床資料進行回顧性分析。 ISR 定義為支架內或其邊緣5 mm 內血管內徑狹窄≥參照血管的50%。OCT 影像中異質性內膜是近紅外光在內膜組織發生不同的背散和衰減，出現出信號不均一或局灶性改變，部分內膜過暗或過亮區，可出現分層，有內膜微通道存在，管腔不規則。研究納入標準：（1）首次介入治療時置入DES；（2）DES 置入后首次出現ISR；（3）原位病變血管出現ISR；（4）介入術中接受DES 或DCB 治療患者；（5）完成臨床隨訪患者。排除標準：（1）首次介入治療置入裸金屬支架；（2）左主干病變、閉塞病變或橋血管病變；（3）術中同時接受DCB、DES 兩種治療；（4）合并心源性休克、嚴重心衰、心臟瓣膜病變、嚴重干擾、自身免疫疾?。唬?）有抗血小板以及抗凝治療禁忌癥；（6）病歷資料不完整；（7）OCT 影像不夠清晰，無法進行分析。依據患者介入術中接受治療的方法分為DCB 組（n= 6）（紫杉醇藥物球囊，貝朗公司，德國）和DES 組（n=12）（雷帕霉素洗脫支架，微創公司，中國；佐他莫司洗脫支架，美敦力公司，美國；依維莫司洗脫支架，雅培公司，美國）。本研究經河北省人民醫院醫學倫理委員會批準［倫理審查編號：（2017）科研倫理第（180）號］，所有受試者術前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者冠脈介入治療術前均服用累積劑量阿司匹林腸溶片300 mg 及氯吡格雷300 mg 或替格瑞洛180 mg 口服，術中經靜脈使用肝素70 ～100 U/kg，維持活化凝血時間在200 ～250 s。所有ISR 病變均接受普通球囊充分預擴張，選用DCB 的直徑與靶血管直徑之比為1∶1，長度超過靶病變近端和遠端2 ～3 mm，擴張壓力8 ～10 atm，擴張時間為30 ～60 s；選用DES 的直徑與靶血管直徑比為1∶1.1，依據選擇DES 種類的命名壓釋放，必要時進行支架后擴張。患者于介入術前及術后行OCT 檢查。術后兩組患者均給予雙聯抗血小板、β受體阻滯劑、他汀等藥物治療。

1.3 OCT檢查經橈動脈或股動脈入路，沿6 F指引導管行OCT 檢查。采用ILUMIEN OPTIS（雅培公司，美國）進行檢查。沿導引導絲送入C408644OCT成像導管（雅培公司，美國）至靶病變遠端3 ～5 mm處，清除OCT 成像導管內血液。獲取OCT 影像過程中經指引導管將對比劑以3 ～5 mL/s 的速度注入冠狀動脈管腔，排除靶血管內血液。自動回撤速度設為18 mm/s，掃描頻率為180 幀/s。術后將圖像資料保存于硬盤進行下一步分析。

1.4 冠脈造影及OCT 影像分析影像資料由兩名有閱讀OCT 影像經驗豐富的冠脈介入專業人員完成。冠脈造影使用QCA 軟件與目測相結合。記錄靶血管、病變分型、病變長度、參考血管直徑、狹窄程度、手術器械長度及直徑、殘余狹窄。符合Mehran 分型I 型（病變長度≤10 mm）為局限型再狹窄。OCT 影像使用ILUMIEN OPTIS 成像系統進行分析。支架長度為OCT 下支架小梁的第1 幀與最后1 幀影像之間的距離。術前選取病變最狹窄部位定量分析管腔面積、支架面積、新生內膜面積、新生內膜負荷，術后分析靶病變同一部位的管腔面積。新生內膜面積=支架面積?管腔面積。新生內膜負荷=（新生內膜面積/支架面積）×100。異質性ISR 內膜的OCT 影像包括：（1）層狀結構：圍繞管腔的同心圓分層，靠近管腔的高背散層，遠離管腔的低背散層（圖1A）；（2）新生動脈粥樣硬化：邊緣模糊、高背散和強衰減區域，低信號區域表面有高信號帶的纖維帽（圖1B）；（3）片狀結構：于再狹窄組織各層分布的片狀無背散區（圖1C）。血栓表現為附著于管腔表面或在管腔內漂浮的不規則團塊，依據組織光學特性可分為紅色血栓、白色血栓及混合血栓（圖1D）。

圖1 異質性支架內再狹窄的光學相干斷層顯像表現Fig.1 Representative OCT images of ISR with heterogeneous neointima pattern

1.5 臨床隨訪所有患者均接受電話或門診隨訪，記錄隨訪期內主要不良心血管事件（MACE），包括心源性死亡、非致死性心梗、支架內血栓、靶血管再次重建。

1.6 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較使用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料表示為中位數（四分位數），采用Mann?Whit?ney 秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，比較使用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征本研究選取32例ISR患者，其中4 例未行OCT 檢查，接受OCT 檢查患者共28 例，其中18例（64.29%）顯示異質性內膜，10例（35.71%）顯示均值性內膜，所以最后共入選18 例異質性內膜ISR 患者，共18 處異質性內膜ISR 病變，支架內再狹窄時間為20（14，27）個月，其中男15例，平均年齡為（68.22±2.84）歲。高血壓8例（44.4%）、糖尿病10例（55.6%）、吸煙11例（61.1%）、不穩定型心絞痛11 例（61.1%）。DCB 組與DES 組患者的年齡、支架置入時間、LDL?C、LVEF、性別、高血壓、2型糖尿病、吸煙、不穩定心絞痛、各藥物治療比例比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 患者冠脈造影結果18 處支架內再狹窄病變在前降支、回旋支、右冠脈的占比分別為44.4%、16.7%、38.9%，局限型再狹窄病變占比為44.4%；再狹窄病變參考血管直徑為（3.01 ± 0.21）mm，病變長度為（11.11±3.46）mm，管腔狹窄程度為（83.71±2.05）%。DCB組與DES組患者靶病變分布于前降支、回旋支、右冠脈比例及局限型再狹窄比例相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術前參考血管直徑、病變長度、狹窄程度相比差異均無統計學意義（P＞0.05），但是PCI術后DCB組的殘余狹窄比例更高（P＜0.05），見表2。

表1 入選病例一般臨床資料比較Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients between two groups 例（%）

表2 兩組患者冠脈造影結果比較Tab.2 Coronary angiography characteristics of patients between two groups ±s

表2 兩組患者冠脈造影結果比較Tab.2 Coronary angiography characteristics of patients between two groups ±s

項目病變血管［例（%）］前降支回旋支右冠脈參考血管直徑（mm）病變長度（mm）管腔狹窄程度（%）局限型再狹窄［例（%）］手術器械直徑（mm）手術器械長度（mm）管腔殘余狹窄（%）DCB 組（n=6）3（50.0）1（16.7）2（33.3）3.12±0.28 10.83±2.48 83.00±2.00 3（50.0）3.04±0.40 16.67±3.39 12.17±2.04 DES 組（n=12）5（41.7）2（16.7）5（41.7）2.96±0.15 11.25±3.96 84.08±2.07 5（41.7）2.92±0.12 17.83±4.41 7.08±2.81 χ2/t 值0.134 1.579 0.234 1.059 0.112 1.016 0.567 3.918 P 值0.935 0.134 0.818 0.305 0.737 0.325 0.579 0.001

2.3 OCT 檢查結果18 處支架內再狹窄病變支架內面積為（7.30 ± 0.88）mm2，管腔面積為（1.12 ±0.11）mm2，新生內膜面積為（6.06±0.99）mm2，新生內膜負荷為（84.16 ± 2.37）%，出現脂質斑塊7 例（38.9%）、血栓2 例（11.1%）。DCB 組與DES 組患者支架內面積、管腔面積、新生內膜面積、新生內膜負荷及出血脂質斑塊、血栓比例等指標相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。但是PCI 術后DES 組患者術后管腔面積大于DCB 組患者（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者OCT 檢查結果比較Tab.3 Optical coherence tomography analysis of patients between two groups ±s

表3 兩組患者OCT 檢查結果比較Tab.3 Optical coherence tomography analysis of patients between two groups ±s

項目支架內面積（mm2）管腔面積（mm2）新生內膜面積（mm2）新生內膜負荷（%）術后管腔面積（mm2）新生動脈粥樣硬化［例（%）］血栓［例（%）］DCB 組（n=6）7.68±1.38 1.13±0.14 6.56±1.35 85.01±2.78 5.85±0.79 1（16.7）0（0）DES 組（n=12）7.10±0.45 1.12±0.09 5.82±0.72 83.73±2.14 6.58±0.50 6（50）2（16.7）χ2/t 值1.350 0.244 1.536 1.081 2.429 1.870 1.125 P 值0.196 0.810 0.144 0.296 0.027 0.171 0.289

2.4 臨床隨訪結果DCB 組患者隨訪時間為14（13，16.5）個月，DES 組患者隨訪時間為20（16，24）個月，隨訪期內兩組患者均無心源性死亡、非致死性心梗、支架內血栓、靶血管再次重建發生。

3 討論

支架內再狹窄是導致冠脈支架置入術后失敗的重要原因，嚴重影響患者的愈后，是目前PCI 領域的研究熱點之一。ISR 發生是涉及多因素、多環節的復雜病理生理過程，包括：血管內膜損傷，支架局部新生內膜過度增生，聚合物涂層引起機體的免疫炎癥反應，血管平滑肌細胞的遷移、增殖，血管壁彈性回縮，細胞外基質沉積，新生動脈粥樣硬化形成。此外支架擴張不良、支架斷裂、未充分覆蓋病變、支架藥物涂層不均、術后危險因素控制不佳等均參與誘導ISR［6-8］。OCT 是一種高分辨率血管斷層成像技術，能夠提供近似病理水平的血管組織影像，可用于評估ISR 的組織特性，探討其病理生理機制。GONZALO 等［4］依據支架內再狹窄組織的OCT 影像將新生內膜分為均質性：高反射信號相對均勻，無局部信號衰減；異質性：低反射且信號不均一，有局部信號的強衰減；分層：向心性、雙層或多層的光學信號，近腔側通常為高反射信號，遠腔側為低反射信號。后續研究發現部分再狹窄OCT 影像無法定位到以上三種形態，HABARA 等［9］對一代DES 中異質性再狹窄病變進一步分為薄纖維帽脂質斑塊、層狀結構、片狀結構及斑點狀結構。YAMAMOTO 等［10］對DES 支架內再狹窄病變OCT 影像的形態特點再次進行細化分為六類，包括均質的高密度內膜；伴有信號衰竭的異質性內膜、斑點狀異質性內膜、支架小梁不可見且邊界不清的異質性內膜、含有清晰邊界的異質性內膜、呈不規則管腔伴有組織突出樣的內膜。多項研究顯示DES 的再狹窄病變的OCT 影像多表現為如上所述的非均質樣表現。JINNOUCHI 等［11］研究發現二代DES 的ISR 中異質性內膜、動脈粥樣硬化樣表現的占比分別為35%、49.1%，而均質性病變占13.2%。HABARA 等［9］研究亦顯示一代DES 再狹窄中含粥樣硬化斑塊的異質性內膜在早期ISR、晚期ISR 及極晚期ISR 占比分別為65.1%、63.6%、66.7%。而楊旺偉等［12］對42 處再狹窄病變行OCT檢查卻顯示均質性內膜占比達57.14%，其原因考慮與支架種類及研究樣本量較少相關。本研究結合既往研究及已有再狹窄病變的OCT 影像，將呈層狀、片狀及動脈粥樣硬化樣病變統一納入異質性內膜進行分析。新生內膜組織不同的光學特性，提示再狹窄組織有不同的成分構成，冠脈組織切片證實異質性的DES 再狹窄組織成分包括富含蛋白聚糖組織、血栓成分、動脈粥樣硬化病變、炎性浸潤及纖維蛋白［13］。

新生動脈粥樣硬化病變是ISR 的重要原因，包含一代DES及二代DES的ISR研究顯示術后新生動脈粥樣硬化總的發生率為27.4%［14-15］，NAKAZAWA等［16］通過尸檢發現DES 及BMS 術后新生動脈粥樣硬化發生率為31%、16%，劉志江等［17］研究發現DES 術后新生動脈粥樣硬化發生率為48%，且部分患者伴有血栓形成。本研究數據與之相近，新生動脈粥樣硬化發生率為38.9%，且2 例患者管腔內伴有血栓形成。DES 術后藥物抑制血管內膜增殖、延遲內皮的愈合，聚合物涂層引起炎癥反應，導致脂質更容易進入內皮下，促進支架內動脈粥樣硬化的發生。

DCB 可運輸抗增殖藥物藥物至靶病變，使藥物持續擴散入血管壁抑制新生內膜增生，又避免了支架金屬小梁和聚合物對血管平滑肌及內皮的炎性刺激，已成為了治療ISR 的新技術。先后開展的PEPCAD II、PEPCAD?DES、PEPCAD China ISR等臨床研究均顯示在6 ～9 個月的隨訪中DCB 治療組的管腔直徑丟失不劣于DES 治療組，且MACE的發生率兩組間無明顯差異［18-21］。因此基于多項隨機對照研究及薈萃分析結果，國內外專家共識均一致推薦DCB、DES 治療ISR。但既往研究多基于冠脈造影的指導，缺乏腔內影像學的評估。由于呈異質性OCT 影像的ISR 的病理學分類不確定，缺乏DCB 及DES 治療該類病變的研究。MURATA 等［22］報道應用DCB 分別治療呈均質性、異質性、分層樣表現的再狹窄各1 例，通過OCT 隨訪發現DCB 可安全治療異質性再狹窄病變，且促進異質性內膜向均質性內膜轉變。后續研究回顧分析了428 處再狹窄病變，依據介入干預方式分為POBA、DCB、DES 組，分析再狹窄病變最小管腔面積處OCT 影像，依據形態特點分為均質性、異質性及分層形態，發現DCB 與DES 可以有效治療各種形態的再狹窄病變，而POBA 治療均質性再狹窄病變聯系差于DES 及DCB［23-24］。本研究回顧分析分別接受DCB 或DES 治療的異質性再狹窄病變，雖然由于彈性回縮等原因，DCB 組患者術后即刻的管腔面積、血管支架小于DES 組，但經14（13，16.5）個月隨訪，兩組間均無臨床事件發生，認為DCB 及DES 均可安全有效的用于治療DES 術后異質性再狹窄病變。

研究局限性：本研究為單中心研究，研究樣本量小，隨訪時間相對短，此外患者隨訪中未接受冠脈造影或OCT 評價。因此仍需大中心、大樣本、前瞻性的長期隨訪研究證實。