歐盟、美國和日本的藥物警戒信號管理體系比較研究

施雯慧 巴磊 周健 姚捷 張學寧 王冠融 譚曉艷 孫志明

摘 要 目的：比較歐盟、美國和日本的藥物警戒信號管理體系，為建立和完善我國藥物警戒信號管理體系提供參考。方法：采用文獻研究分析法，系統對比歐盟、美國和日本的相關監管機構在藥物警戒信號定義、來源、檢測方法和管理流程等方面的異同，并對我國藥物警戒管理工作提出建議。結果與結論：歐盟、美國和日本的監管機構對于信號的定義并不統一，歐盟藥品管理局采用國際醫學科學組織委員會第8工作組的定義，美國FDA采用自定定義，而日本監管機構未有明確定義;目前歐盟、美國和日本的藥品上市后安全性監測仍主要依靠自發報告系統，且均已開展基于自發報告系統的信號檢測，其中歐盟以比例報告比值比法為主，美國以多項伽馬泊松分布縮減法為主，日本以報告比值比法為主;歐盟對于信號管理流程設有專門的指南，而美國和日本尚缺乏。建議我國應加快健全藥物警戒法律法規體系，制定系統的藥物警戒實踐指南，加強藥品不良反應主動監測，并推進數據挖掘方法在信號檢測中的應用，以加速我國藥物警戒工作的規范化、國際化進程。

關鍵詞 歐盟;美國;日本;藥物警戒;信號;主動監測;數據挖掘;啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for constructing and improving the pharmacovigilance signal management system in China by comparing signal management system among the European Union （EU）， the United States （U. S.） and Japan. METHODS： Literature analysis method was used to systematically compare the similarities and differences on definitions， sources， detection methods and management process of pharmacovigilance signals among EU， U. S. and Japan. Some suggestions were put forward for pharmacovigilance management in China. RESULTS & CONCLUSIONS：Regulatory authorities of the EU， U. S. and Japan did not have a uniform definition on signals; EU drug administration adopted the definition of the eighth working group of Council for International Organizations of Medical Sciences， FDA adopted its own definition， while the Japanese regulatory agency had no clear definition. Currently， post-marketing surveillance still relied mainly on spontaneous reporting systems; EU， U. S. and Japan had carried out the signal detection based on the spontaneous reporting system; EU mainly adopted the proportional reporting ratio method， U. S. mainly adopts the multiple gamma Poisson Shrinker， and Japan mainly adopted the reporting ratio method. EU had special guidelines for signal management process， while the U. S. and Japan did not. It is recommended to accelerate the deve- lopment of the legal and regulatory framework on pharmacovigilance in China， draw up guidelines on pharmacovigilance practices， strengthen the active ADR surveillance and promote the application of data mining techniques in signal detection field， for accelerating the standardization and internationalization of Chinas pharmacovigilance work.

KEYWORDS? ?European Union; The United States; Japan; Pharmacovigilance; Signal; Active surveillance; Data mining; Enlightenment

新藥的上市前試驗通常用于驗證藥品的療效，以及發現藥品最常見的不良反應。但由于上市前臨床試驗受到樣本量較小、對納入的受試者限制較嚴（如年齡、合并疾病、聯合用藥等方面）、用藥時間和隨訪時間較短等各種因素的影響，難以識別出所有潛在的安全隱患[1]。因此，在藥品獲準上市后開展藥物警戒工作非常必要。世界衛生組織（WHO）將藥物警戒定義為：發現、評價、認識和預防藥品不良反應或其他任何與藥物相關問題的科學活動[2]。藥物警戒的目的是識別安全性信號，并且經過進一步評估后，識別出未能在上市前發現的未知或未充分了解的藥品不良反應[3]。可見，安全性信號的管理可被視作藥物警戒活動的根本。

歐盟、美國和日本作為人用藥品注冊技術要求國際協調理事會（ICH）的三方創始成員，其藥物警戒體系的發展已經較為成熟[4]。而我國的藥物警戒制度建設仍在探索階段，2019年8月頒布新修訂的《藥品管理法》才首次將藥物警戒制度寫入法律[5]，但在安全性信號的管理方面缺少指導性文件。本研究采用文獻研究分析法，從信號的定義、來源、檢測方法及管理流程等方面對歐盟、美國和日本的藥物警戒信號管理體系進行比較研究，以期為促進我國藥物警戒信號管理體系提供借鑒和參考。

1 信號的定義

藥物警戒領域的“信號”一詞在很長時間內缺少一個清晰的、在國際上得到廣泛認可的定義。WHO國際藥物監測合作計劃于1992年首次對信號進行了定義：“藥品與不良事件間可能存在因果關系的信息，這種關系是以前未知的或未完全記錄的。通常產生1個信號需要不止1份病例報告，這取決于事件的嚴重性和報告信息本身的質量”[6]。該定義強調了藥物警戒信號的未知性和非預期性。然而，隨著不良反應信息來源的多樣化及信息量的增加，該定義已無法體現學科發展趨勢。于是，Hauben等[7]對藥物警戒領域當前使用的各種信號定義進行了系統評價和詞典分析，提出了新的定義;隨后，國際醫學科學組織委員會第8工作組（CIOMS Ⅷ）據此修改并形成了目前國際上公認的藥物警戒信號定義，即信號是指一個或多個來源（包括觀察性和實驗性）的報告信息提示某些干預措施與某個或某類、不良或有利事件之間存在新的潛在因果關系，或某已知關聯事件的新的信息，該信息被認為有必要進行進一步驗證[3]。該定義更加與時俱進，具體體現為：（1）明確了信號來源的多樣性;（2）拓展了關注事件的范圍，既包括有害的不良事件也包括有利的事件;（3）強調了信號的提示作用，即信號被檢測到之后，需要對其進行進一步篩選、評價，才能明確藥品與關注的事件之間是否存在因果關聯。歐盟、美國、日本的監管機構對“信號”也有不同的定義：

1.1 歐盟監管機構對信號的定義

2008年歐盟委員會（EC）發布的Eudralex第9卷——《藥物警戒指南》中，未見對信號的明確定義[8]。2012年歐盟藥品管理局（EMA）發布的《藥物警戒實踐指南：模塊9》（GVP module Ⅸ）首次在官方文件中引用了CIOMS Ⅷ工作組對信號的定義[9]。

1.2 美國監管機構對信號的定義

美國FDA最早對信號的定義可追溯至《聯邦食品、藥品和化妝品法》第355節1（b）部分中的“嚴重風險信號”[10]。在2005年FDA發布的《藥物警戒管理規范與藥物流行病學評估指導原則》中將安全性信號描述為：與某產品使用相關的不良事件的實際發生數遠超預期發生數所引起的關注[11]。信號可能來自上市后數據或其他來源，如臨床前數據、與同一藥理學類別中其他產品相關的事件;此外，單個記錄詳實的病例報告也可以視為1個信號，特別是當該報告描述了再次使用該產品時（即“再激發”）呈陽性反應，或該事件在不使用該產品的情況下幾乎不會出現。通常，信號的出現表明該不良事件需要警惕、或需進一步調查，但不一定會得出產品與事件間的因果關聯結論;識別信號后，還應進一步評估以確定其是否具有潛在的安全風險以及是否需要采取相應措施。

1.3 日本監管機構對信號的定義

筆者對日本厚生勞動省（MHLW）、日本制藥工業協會（JPMA）、日本藥品和醫療器械局（PMDA）發布的法律法規及官方文件進行檢索，結果發現相關文本中極少出現“信號”（日語：シグナル，英語：signal）一詞，而往往以“安全性信息”（Safety information）代替，但也未檢索到日本相關機構有對這一概念的明確定義。

2 信號的來源

藥物警戒信號的來源非常廣泛。ICH《上市后安全數據管理指南》（E2D）認為，較為重要的藥物警戒信號來源包括如下4種：（1）非主動來源，包括自發性報告、文獻、互聯網、其他來源（如大眾出版物、其他媒體）;（2）主動來源，即有組織的數據收集系統，包括臨床試驗、登記研究、患者援助和疾病管理項目、對患者或醫療保健專業人員的調研、療效或患者依從性等信息的采集等;（3）合同協議，即不同藥品企業間藥物安全性信息的交換;（4）監管機構[12]。

當前自發報告系統仍是世界各國藥品安全性信息的主要來源，但存在漏報、沒有對照、報告偏倚、無法計算不良反應發生率等局限性。為解決上述問題，近年來，歐盟、美國和日本先后啟動了主動監測項目，作為自發報告系統的補充。歐盟、美國和日本的自發報告系統數據庫和監測項目比較分別見表1、表2。

3 信號的檢測方法

在自發報告系統中應用的信號檢測方法大致可分為傳統方法和數據挖掘方法兩類。傳統方法包括定性方法和簡單的定量方法，如由專業人員基于個案報告、匯總報告發現“可疑報告”，或用病例數、報告率、校正報告率進行匯總分析后發現值得進一步評估的信號。目前研究最多、被廣泛使用的數據挖掘方法是基于四格表的比例失衡分析法，包括報告比值比法（ROR）、比例報告比值比法（PRR）、貝葉斯置信傳播神經網絡法（BCPNN）和多項伽瑪泊松分布縮減法（MGPS）等。歐盟、美國和日本自發報告數據庫的信號檢測方法比較見表3。

4 信號的管理流程

4.1 EMA的信號管理流程

EMA負責實施、協調安全性信號管理。歐盟GVP module Ⅸ將信號管理流程歸納為以下步驟：①信號檢測;②信號驗證;③信號確認;④信號分析和優先級排序;⑤信號評估;⑥處理建議[9，31]。各步驟的執行沒有固定的先后順序，可以根據實際情況靈活調整。

信號檢測由EMA、歐盟各國藥品監管部門（NCAs）和藥品上市許可持有人（MAH）共同協作開展，其中EMA和藥物警戒風險評估委員會（PRAC）負責監測歐盟集中授權產品（CAPs）的安全性問題，國家授權產品（NAPs）則根據工作分工安排由指定成員國藥品監管部門負責[32]。

一旦檢測出潛在的安全性信號，相關機構將會開展信號驗證。常用方法包括：對信號涉及的安全性個案報道進行審查，關注患者的人口學特征、是否有死亡結局、合并用藥以及相關聯的不良反應等情況，同時往往還需考慮臨床相關性、暴露情況、時間關聯性、生物學合理性、去激發和再激發情況、不良反應的嚴重程度、轉歸、是否為新的可疑不良反應、既往對這種關聯的認識等。其他的信息來源，包括文獻和實驗結果，也有助于支持或推翻兩者的關聯。歐洲藥物警戒問題使用信號追蹤工具EPITT來進行記錄管理。

PRAC負責對收集到的確認信號進行優先次序、評估，并提出行動建議。信號的優先次序決定了如何制定進一步管理該信號的時間框架：如果現有信息表明需要及時防范風險，則應迅速地采取適當措施;如果現有信息表明存在需要及時預防或減少風險的可能，則應在任何階段考慮采取適當的措施[33]。歐盟的信號管理流程步驟及涉及機構見表4。

4.2 FDA的信號管理流程

美國目前尚無類似歐盟《藥物警戒實踐指南》等系統描述安全性信號管理流程各步驟的指導性文件。2005年美國FDA發布的《藥物警戒管理規范與藥物流行病學評估指導原則》從安全性信號的識別、藥物流行病學評估及安全性信號的解釋、藥物警戒計劃的建立等3方面對MAH的藥物警戒活動作了指導[11]。該原則要求，MAH應對產品相關的安全性個案報道進行分析并開展信號檢測;識別出安全性信號后，MAH需要采取額外的藥物流行病學風險評估措施進行進一步調查。針對潛在的嚴重安全性風險，FDA鼓勵MAH開展觀察性研究（如藥物流行病學研究、注冊研究、調查等）以對識別到的安全性信號進行評估;當評估結果表明該信號可能是潛在的安全風險時，FDA建議MAH應向其提交已收集到的安全性信息匯總材料[11]。

FDA內部負責信號管理的部門主要是藥品審評與研究中心（CDER）的監測辦公室和藥物警戒辦公室，由安全性評價員和醫學專家組成的多個團隊負責對多種來源的產品安全性信息進行篩選，檢測安全性信號，進而開展科學的臨床評估，必要時提出監管建議[34]。

所有可能導致嚴重風險的安全性問題會被記錄至CDER的文件歸檔、報告和監管追蹤系統（DARRTS）中，嚴重風險信號一旦被識別，CDER的工作人員會發布一個“需追蹤的安全性問題”（TSI）并通知MAH[35]。為確保最重要的問題得到及時處理，美國FDA制定了“優先”“標準”“緊急”的TSI分類框架，工作人員會依據相關指導文件要求，決定處理的優先次序[36]。同時，FDA會每季度在其網站上發布一次潛在安全性信號公告，并會根據評估狀態定期更新[37]，直至FDA確定采取相關措施（如建議修改標簽、改變銷售授權或確認不需要采取進一步行動等）。

4.3 PMDA的信號管理流程

日本目前尚無專門敘述信號管理流程的指導性文件，其信號管理活動主要參照2004年發布的《藥物警戒質量管理規范》（GVP）執行[24]。

日本GVP指出，MAH必須廣泛地收集產品相關的安全性信息，對其進行確認、分析，并與PMDA合作，開展下一步行動規劃并采取安全性措施。為盡早檢測到潛在的安全性信號，日本的上市后安全性監測系統還設有一個特別的“早期上市后預警”模塊，用于新藥上市后前6個月的密集監測[38]。

PMDA的安全部門通過不良反應報告系統接收報告后，審查部門負責對報告進行評估、進一步調查篩選安全性信號、與MAH交換信息、組織專家委員會對重點案例進行討論等，以便向MHLW提出行動建議，由MHLW負責采取適當的措施。評估過程中如果發現有亟需采取監管措施的需要，可以通過《醫護人員緊急安全性信息告知函》（即“黃色告知函”）的形式發布安全提示;重要但不甚緊急的安全性問題可通過《醫護人員安全性信息快速告知函》（即“藍色告知函”）的形式發布[39]。

5 歐盟、美國、日本藥物警戒信號管理體系的比較

由上文對歐盟、美國和日本藥物警戒信號管理體系的分析可知：（1）歐盟、美國、日本對信號的定義有差異，歐盟采用CIOMS Ⅷ工作組的定義，美國使用自定的定義，而日本不使用信號一詞，以“安全性信息”代替。（2）歐盟、美國、日本均積極開展藥物警戒信號的主動監測，如歐盟的EU-ADR、ENCePP項目，美國的哨點計劃，日本的MIHARI項目等，既補充了自發報告系統的不足，又提升了監管機構監測藥品上市后安全性問題的能力。（3）歐盟、美國、日本的監管機構都使用了比例失衡法進行定量信號檢測，但具體方法有所差異，主要是根據數據庫的特點及不同方法的靈敏度和特異度而定。（4）歐盟的GVP module Ⅸ系統地提出了藥物警戒信號管理流程的步驟、實施方法、MAH及監管機構，是歐盟開展信號管理活動的基石;而美國和日本目前尚無專門針對信號管理流程設立的指南或規范，但其開展了有關藥物警戒活動的方法學指導等。（5）在藥物警戒信號管理過程中，歐盟、美國、日本的監管機構都非常強調MAH的參與，歐盟要求MAH參與信號檢測、驗證和確認過程，美國則專門發布了針對MAH的藥物警戒活動指導文件——《藥物警戒管理規范與藥物流行病學評估指導原則》，日本也明確規定了MAH需持續進行安全性信息的收集和分析工作，相關文件如GVP等。（6）在藥物警戒信號管理流程的各步驟中，三方各有特色，如歐盟、美國在信號優先次序方面均有公開的標準（歐盟標準參見《藥物警戒實踐指南》，美國有TSI分類框架），均設有專門的信號管理追蹤記錄系統;而日本在信號溝通方面有“黃色告知函”和“藍色告知函”等。歐盟、美國和日本藥物警戒信號管理體系的比較見表5。

6 對我國藥物警戒信號管理體系建設的啟示

6.1 健全藥物警戒法律法規體系

歐盟、美國和日本的藥物警戒法律法規體系都比較完善。以歐盟為例，新的藥物警戒法律法規體系包括：歐盟第2012/26號指令和第1027/2012號法規規定了藥物警戒的總體要求;第520/2012號法規規定了藥物警戒制度的實施細則;《藥物警戒實踐指南》則為藥物警戒工作的開展提供了一整套指南。目前，我國藥物警戒相關的法律法規正處于快速更新的階段，2017年以來陸續發布了《藥品管理法》《國家藥品監督管理局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》等一系列法律和指導文件[5，40]，但過于碎片化，缺乏系統指導信號管理的專門性文件。建議我國參照歐盟《藥物警戒實踐指南》，從藥物警戒系統、質量體系、風險管理、信號管理等多方面入手，制定一套既與國際接軌又符合我國國情的藥物警戒法律法規體系。

6.2 加強主動監測

歐美日等發達國家和地區對藥品安全性信號的主動監測研究已開展多年，積累了一定經驗。如美國哨點計劃的分布式數據庫使得藥物安全相關數據的存儲、管理和共享效率顯著提高，且該計劃的開展較為注重“產、學、研”的結合，通過借助第三方的力量進行數據挖掘、進而改進分析決策工具和方法[41]。我國也于2016年成立了國家不良反應監測哨點聯盟，并建立了中國醫院藥物警戒系統（CHPS），通過對接醫院信息系統、藥庫信息管理系統等實現不良反應信息的自動采集，推動被動監測向主動監測轉變。但目前的CHPS僅僅實現了基本的數據采集功能，在數據清洗、分析、管理等方面仍有待加強[42]。建議我國可借鑒歐美日等成熟項目[43]的經驗，開展深入的方法學研究，確保原始和通用數據庫的質量，拓展CHPS的數據合作方范圍，以進一步增強對風險信號的識別能力。

6.3 探索數據挖掘方法在信號檢測中的應用

歐盟、美國、日本在自發報告系統中均已應用比例失衡法開展了信號檢測，美國FDA更是在信號檢測的方法學研究方面走在世界前列[28]。目前，我國的藥品不良反應監測系統中的信號預警主要基于聚集性信號法，能夠及時發現群體不良事件，預警藥品質量或使用問題的風險，但在發現新的不良反應方面效果不及經典的信號檢測法（比例失衡法）[44-45]。雖然部分監測工作發展較快的省份已開始嘗試在當地數據庫中開展信號檢測，但在實踐中發現因受限于報告填寫的標準性，生成的信號較雜亂且容易出現假陽性[46]，且國家層面還尚未將數據挖掘方法應用于不良反應監測系統。建議今后應加強檢測方法方面的研究，針對我國監測數據的特點，選擇適宜的方法和判定標準，提高信號檢出速度，為實現從信號檢測到信號篩選、評估、決策的一體化奠定基礎。

7 結語

歐盟、美國和日本的藥物警戒監管機構對于信號的定義并不統一;目前的上市后安全性監測仍主要依靠自發報告系統，但在主動監測方面的研究已有一定進展;歐盟、美國和日本均已開展自發報告系統數據的挖掘，其中美國在方法學的研究和應用上處于領先地位;歐盟對于信號管理設有專門的指南，而美國和日本尚缺乏。建議我國加快健全藥物警戒法律法規體系，制定系統的藥物警戒實踐指南，加強藥品不良反應主動監測，推進數據挖掘方法在信號檢測中的應用，以加速我國藥物警戒工作的規范化、國際化進程。

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（收稿日期：2020-06-29 修回日期：2021-01-19）

（編輯：孫 冰）