多西環素與四環素在根除幽門螺桿菌治療中的臨床療效與安全性研究

左毅　林金球　何鋒　農金飛　梁列新　趙軍

【摘要】?目的?比較多西環素與四環素在四聯方案根除幽門螺桿菌感染中的療效和安全性。方法?選取經行14C呼氣試驗檢查明確為幽門螺桿菌感染的患者110例，按隨機數字表分為多西環素組（n=55）及四環素組（n=55），多西環素組給予雷貝拉唑10 mg，bid+膠體果膠鉍200 mg，bid+呋喃唑酮0.1 g，bid+多西環素0.1 g，bid;四環素組給予雷貝拉唑10 mg，bid+膠體果膠鉍200 mg，bid+呋喃唑酮0.1 g，bid+四環素0.5 g，tid;療程均為14天。治療結束后停藥1個月，再次行14C呼氣試驗檢查確定治療效果，比較兩組幽門螺桿菌的根除率，記錄兩組病人的不良反應，并計算兩組治療的成本-效果比（C/E）。結果?多西環素組根除率為92.16%，四環素組根除率為90.00%;多西環素組和四環素組不良反應發生率分別為 7.3%（4/55）、9.1%（5/55），二者在根除率及不良反應方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。多西環素組C/E值為145.90，四環素C/E值為160.41，多西環素組的C/E值較低，性價比更高。結論?含多西環素的四聯療法在根除幽門螺桿菌感染上具有較理想的根除率、良好的安全性以及更好的性價比，尤其值得在基層醫院推廣。

【關鍵詞】?多西環素;四環素;幽門螺桿菌感染

中圖分類號：R573.6???文獻標志碼：A???DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.02.013

【Abstract】?Objective?To compare the efficacy and safety of doxycycline and tetracycline in the eradication of Helicobacter pylori infection in the tetralogy therapy. Methods?110 patients with Helicobacter pylori infection， who had been identified by 14 C-urea breath test （14C-UBT）， were divided into doxycycline group （n = 55） and tetracycline group （n = 55） according to random number table. The doxycycline group were treated with rabeprazole （10 mg）， bid + colloidal bismuth pectin （200 mg）， bid + furazolidone （0.1 g）， bid + doxycycline （0.1 g）， and bid. And the tetracycline group were treated with rabeprazole （10 mg）， bid + colloidal bismuth pectin （200 mg）， bid + furazolidone （0.1 g）， bid + tetracycline （0.1 g）， tid. Both groups were treated for 14 days. One month after the end of treatment， 14C-UBT was performed again to determine the therapeutic effect. The eradication rate of Helicobacter pylori was compared between the two groups， the adverse reactions of the two groups were recorded， and the cost-effectiveness ratio （C/E） of the two groups was calculated.Results?The eradication rate of the doxycycline group was 92.16%， and that of the tetracycline group was 90.00%， the incidence of adverse reactions in the doxycycline group and the tetracycline group was 7.3% （4/55） and 9.1% （5/55）， respectively， and there was no statistically significant difference in eradication rates and adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. The C/E value of the doxycycline group was 145.90， and that of tetracycline group was 160.41， the C/E value was lower and cost performance was higher in the doxycycline group. Conclusion?Tetralogy therapy containing doxycycline has ideal eradication rate， good safety and better cost performance in the eradication of Helicobacter pylori infection， which is especially worthy of clinical promotion in primary hospitals.

【Key words】?doxycycline; tetracycline; Helicobacter pylori infection

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種螺旋形，革蘭氏染色陰性的微需氧細菌，最早由澳大利亞學者WARREN和MARSHALL于1983年發現[1]，迄今已與人類共存了相當長的時間。幽門螺桿菌感染會在所有定植者中引起慢性活動性胃炎[2]，最常見的有萎縮性胃炎、消化性潰瘍[3]。1994年幽門螺桿菌已被世界衛生組織癌癥研究機構（IARC）定義為Ⅰ型致癌物[4～5]，其參與胃癌（GC）、胃黏膜相關淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤[1]的發生及發展。而根除幽門螺桿菌后，消化性潰瘍的復發率明顯下降，同時也可明顯降低胃癌，尤其是腸型胃癌的發生率[6]。目前國內根除幽門螺桿菌方案推薦兩種抗生素+鉍劑+PPI的四聯療法，抗生素共有6種，常用的抗生素是阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑[7]。而克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑存在較高的耐藥率，且呈上升趨勢[8]，四環素和呋喃唑酮因使用較少，耐藥率低，根除率高，因此得到推薦，但是，四環素的副作用較大，對肝腎功能有影響，獲得也不容易。多西環素為四環素的升級產品，較四環素易獲得，抗菌作用較四環素強2～4倍，而副作用則相對減少，可用于腎功能不全患者，在根除幽門螺桿菌治療方面，多西環素的用量較小，也取得了一定療效[9]，但目前這方面的研究不多。本研究選取幽門螺桿菌感染患者110例，通過對比研究多西環素及四環素在根除幽門螺桿菌治療中的療效及不良反應，為臨床用藥提供依據。

1?資料與方法

一般資料?選取我院2019年3月～10月幽門螺桿菌感染患者110例，按隨機數字表分為多西環素組與四環素組。多西環素組55例患者中，男32例，女23例;年齡18～70歲，平均（44.93±16. 44）歲。四環素組55例患者中，男33例，女22例;年齡18～68歲，平均（45.55±15.00）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?納入與排除標準?納入標準：①臨床資料完整、有效;②經14C呼氣試驗檢查確診幽門螺桿菌感染;③年齡為18～70周歲，男女不限。排除標準：①有消化性潰瘍嚴重并發癥者;②有胃腸道外科手術史者;③有藥物過敏者;④蠶豆病（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者）;⑤妊娠、哺乳期女性;⑥精神疾病患者;⑦有嚴重心、肺、肝、腎、腦等重要器官疾病者。本研究經憑祥市人民醫院倫理委員會審核通過，所有入選者均簽署知情同意書。

1.3?治療方法?治療前要求兩組患者停用抑制胃酸藥物，如質子泵抑制劑至少2周，停抗菌藥物、鉍劑等至少4周。多西環素組應用膠體果膠鉍+雷貝拉唑+呋喃唑酮+多西環素四聯方案。四環素組應用膠體果膠鉍+雷貝拉唑+呋喃唑酮+四環素四聯方案。具體用法：①膠體果膠鉍膠囊（100 mg/粒，0.54元/粒，湖南華納大藥廠，國藥準字H20045248），餐前30分鐘口服，200 mg/次，2 次/天;②雷貝拉唑腸溶膠囊（10 mg/粒，3.44元/粒，珠海潤都制藥，國藥準字H20050228），餐前30分鐘口服，10 mg/次，2 次/天 ;③呋喃唑酮片（0.1 g/片，0.085元/片，山西云鵬制藥有限公司，國藥準字H14023937），餐后口服，0.1 g/次，2 次/天;④多西環素片（0.1 g/片，0.195元/片，廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44025005），餐后服用，0.1 g/次，2 次/天;⑤四環素片（0.25 g/片，0.183元/片，廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020690），餐后口服，0.5 g/次，3次/天。所有患者均連續治療2周。所用的14C呼氣試驗設備：海得威HUBT-20P幽門螺桿菌測試儀。

1.4?觀察指標及判定標準?①對比兩組患者幽門螺桿菌根除率：兩組患者服藥2周后停藥1個月，再行14C呼氣試驗檢查，根據檢測標準以檢測值50為臨界值，大于50為陽性，小于50為陰性。陰性者根除成功，陽性者根除失敗。分析比較幽門螺桿菌的根除率應用意向性治療分析（intention-to-treat，ITT）和符合方案集分析（per-protocol，PP）兩種方法[10～11]。ITT分析的總人數應該為所有服用了至少一次治療藥物的人數，而PP分析的總人數包括按照規定完成治療方案和隨訪的人數。 幽門螺桿菌根除率的計算方法：根除率=（幽門螺桿菌根除成功的例數/該組的總例數）×100%。②對比兩組患者不良反應發生情況，包括上腹不適、腹脹、腹痛、惡心、食欲下降、味覺減退、頭暈等。

1.5?成本-效果評估?兩組方案經濟效益評價使用成本-效果分析法（cost effectiveness analysis，CEA）[12]進行。成本-效果比（C/E）=完成1個療程的藥物總費用/幽門螺桿菌根除率。藥品價格按照憑祥市人民醫院 2019 年10 月的價格標準進行計算;而效果以幽門螺桿菌根除率（PP分析根除率）為衡量指標。C/E比值越小，代表單位效果所需成本越低，則該方案越有益。

1.6?統計學方法?采用 SPSS 18.0 統計軟件進行數據處理。幽門螺桿菌根除率分別以符合方案分析（per-protocol，PP）和意向性分析（intention-to-test，ITT）表示，計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2 檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2?結??果

2.1?兩組幽門螺桿菌根除率比較?多西環素組2例患者失訪，未能復查，2例患者未按規范服藥，未按時完成治療并復查，51例完成治療并復查的患者中，有47例成功根除，4例未能根除;四環素組2例患者失訪，未能復查，1例患者未按規范服藥，未按時完成治療并復查，1例患者因惡心明顯中斷治療，1例患者因頭暈明顯中斷治療，50例完成治療并復查的患者中，45例成功根除，5例未能根除。兩組根除率PP分析法和ITT分析法相比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2?兩組不良反應比較?多西環素組有4人出現不適，為2例上腹不適、惡心，2例頭暈，均在服藥初出現，程度不重，不影響繼續用藥，均在治療結束后停藥2天后消失;四環素組有5人出現不適，為3例上腹部不適、惡心，其中1例惡心明顯而中斷治療，2例頭暈，其中1例頭暈明顯，中斷治療，另1例堅持繼續服藥后有所減輕，均在治療結束停藥后2天內緩解。發生率分別為 7.3%（4/55）、9.1%（5/55），兩組間相比差異無統計學意義（χ2=0.019，P=0.892）。

2.3?成本-效果分析?多西環素組成本-效果比值明顯低于四環素組。見表2。

3?討??論

第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見中關于根除幽門螺桿菌治療，推薦PPI+鉍劑+2種抗生素的方案[7]，抗生素共推薦6種（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四環素、呋喃唑酮），有7種組合方式，克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐藥率高，同時左氧氟沙星也不作為初次治療推薦藥物，四環素、呋喃唑酮因耐藥率低，根除幽門螺桿菌效率高，在抗幽門螺桿菌治療中受到關注。四環素+呋喃唑酮四聯方案治療幽門螺桿菌PP根除率為93.65%[13]，四環素+呋喃唑酮四聯方案治療幽門螺桿菌PP根除率為93.44%[14]，均顯示了四環素方案極高的幽門螺桿菌根除率，但四環素因肝腎功能損傷等不良反應多，難以在臨床廣泛推廣，因此，迫切需要探索新的能夠高效根除幽門螺桿菌的抗生素。

多西環素為半合成四環素，為土霉素經脫氧而得，抗菌作用比四環素強2～4倍，其抗菌機制同四環素，主要通過與細菌核蛋白體特異性結合阻止其合成;還可引起細胞膜通透性改變，抑制細菌DNA復制。多西環素在我國較為常用。口服可完全吸收，且不受食物影響;其半衰期在體內長達16 h，每日兩次用藥可達到有效血藥濃度。多西環素在肝臟代謝，主要經腎臟排泄，但腎功能受損時，從胃腸道排泄增加，成為主要的排泄通路，可用于腎功能不全患者，是四環素類抗生素中毒性最小的一種。不良反應與其他四環素類抗生素基本相同，主要是胃腸道反應，但多西環素能引起可逆性前庭反應，包括惡心、嘔吐、頭昏、眼花及運動失調等，常在開始服藥時出現，停藥后24～48 h可消失。

作為根除幽門螺桿菌感染的一個備選抗生素，多西環素的藥敏檢測也受到全世界的關注。德國的一項藥敏檢測發現，幽門螺桿菌復治菌株對克拉霉素的耐藥率為49%～58%，而對多西環素的耐藥率為0[15]。近年來，我國關于幽門螺桿菌對多西環素的體外藥敏研究也逐年增多。朱振坤等對225例幽門螺桿菌患者的藥敏檢測（臨界點瓊脂稀釋法）結果顯示其對多西環素的耐藥率為2.22%[16]。這些研究顯示幽門螺桿菌對多西環素的體外耐藥率低，但真正在根除幽門螺桿菌治療中的療效如何，尚需臨床試驗進一步證實。目前多西環素用于根除幽門螺桿菌的臨床研究不多，但現有的研究表明多西環素對幽門螺桿菌有效。含多西環素、呋喃唑酮方案對幽門螺桿菌初治失敗的補救治療的PP分析根除率達到87.93%～92.63%，ITT分析根除率達到85.00%～87.12%[9，17]。補救治療時存在的多種耐藥菌可能，能有如此高的根除率實屬不易，對于無法行幽門螺桿菌藥敏試驗的基層醫院，使用多西環素不失為一種較好的方案。

本研究以治療指南推薦的四環素做對比，研究多西環素對幽門螺桿菌的有效性及安全性。本研究表明，多西環素與四環素根除幽門螺桿菌的療效相似，不良反應發生率也相似，但多西環素的不良反應更為輕微，未出現嚴重不良反應，且每天只需服用兩次，患者的依從性更高，同時，多西環素也更易于獲得，性價比更好，可用于根除幽門螺桿菌治療，值得臨床推廣，尤其適合在基層醫院推廣。但由于本研究納入的樣本量偏小，還需擴大樣本量以進一步驗證其臨床療效和安全性。

參 考 文 獻

[1]MARSHALL B J，WARREN J R.Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration[J].Lancet，1984，323（8390）：1311-1315.

[2] ?MALFERTHEINER P，MEGRAUD F，O'MORAIN C A，et al.Management of Helicobacter pylori infection-the maastricht V/Florence consensus report[J].Gut，2017，66（1）：6-30.

[3] ?MAHACHAI V，VILAICHONE R K，PITTAYANON R，et al.Helicobacter pylori management in ASEAN：the Bangkok consensus report[J].J Gastroenterol Hepatol，2018，33（1）：37-56.

[4] ?SUERBAUM S，MICHETTI P.Helicobacter pyloriInfection[J].N Engl J Med，2002，347（15）：1175-1186.

[5] ?MOSS S F.The clinical evidence linking Helicobacter pylori to gastric cancer[J].Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2017，3（2）：183-191.

[6] ?WONG B C Y，LAM S K，WONG W M，et al.Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China[J].JAMA，2004，291（2）：187.

[7] ?中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌和消化性潰瘍學組，全國幽門螺桿菌研究協作組，劉文忠，等.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].胃腸病學，2017，22（6）：346-360.

[8] ?ZHANG Y X， ZHOU L Y，SONG Z Q，et al.Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated from patients with dyspeptic symptoms in Beijing： a prospective serial study[J]. World J Gastroenterol，2015，（9）：2786-2792.

[9] ?洪麗莉，楊紅旗，彭輝.含多西環素、呋喃唑酮四聯療法治療Hp感染初治失敗的效果[J].實用臨床醫學，2017，18（1）：5-7.

[10]?PORTA N，BONET C，COBO E.Discordance between reported intention-to-treat and per protocol analyses[J].J Clin Epidemiol，2007，60（7）：663-669.

[11] ?佚名.意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP）[J].中國臨床藥理學雜志，2000，16（3）：212.

[12] ?李偉，宗東升，陳玉爽.藥物經濟學評價方法在臨床藥學中的應用[J].實用藥物與臨床，2004，7（3）：53-54.

[13] ?陳菲，潘晨，王瑞睿，等.3種四聯方案根除幽門螺桿菌的效果及安全性觀察[J].貴州醫科大學學報，2017，42（5）：588-591.

[14] ?劉忠鑫，李恒，王海清.不同抗生素組合的四聯療法根除幽門螺桿菌療效比較[J].現代醫藥衛生，2016，32（24）：3851-3852.

[15] ?HEEP M，KIST M，STROBEL S，et al.Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2000，19（7）：538-541.

[16] ?朱振坤，汪金云，羅守軍.胃腸病患者幽門螺桿菌感染狀況及耐藥性分析[J].現代實用醫學，2015，27（3）：332-333，349.

[17] ?李生，魯小平，丁百靜，等.含多西環素、呋喃唑酮方案對幽門螺桿菌補救治療的臨床療效[J].皖南醫學院學報，2019，38（6）：542-545.

（收稿日期：2020-12-02?修回日期：2021-01-23）

（編輯：王琳葵?梁明佩）