低劑量螺旋CT聯合7種肺癌自身抗體檢測對早期肺癌的篩查價值

孫良璋，李建忠，張丹杰，馬躍峰，李少民，張晉

西安交通大學第二附屬醫院胸外科，西安 710004

衛生部全國腫瘤防治辦公室統計資料顯示，中國肺癌的發病率按每年26.9%的速度增長。隨著國家不斷加大對霧霾防治及控煙措施的力度，環境及吸煙所致的肺癌已得到有效控制，但肺癌仍舊是中國發病率及病死率最高的惡性腫瘤，病死率占全部惡性腫瘤致死原因的1/4。研究資料顯示，對肺癌患者進行早期診斷及早期治療，可以有效延長肺癌患者的生存期，提高患者的生存質量。目前，低劑量螺旋CT是臨床應用最為廣泛的檢查方法，但該檢查方法的診斷假陽性率較高，且有輻射暴露的風險，未被多數國家認可。檢測血液或組織中的小分子RNA，對早期腫瘤的診斷靈敏度也較低，臨床意義有限。同時，臨床又一直缺乏特異度高且使用廣泛的肺癌腫瘤標志物，因此，需盡快尋找一種可用于臨床的肺癌早期篩查方法。本研究探討低劑量螺旋CT聯合7種肺癌自身抗體檢測對早期肺癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2018年11月在西安交通大學第二附屬醫院胸外科行低劑量螺旋CT聯合7種肺癌自身抗體檢測的患者。納入標準：吸煙指數≥200；未戒煙或已戒煙時間≤10年；病歷資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并嚴重肺部疾病或器官功能衰竭，無法耐受手術；精神疾?。患韧谓M織切除手術史。依據納入和排除標準，本研究共納入108患者，其中女74例（平均年齡59.3歲），男34例（平均年齡57.2歲），其中經全身體檢未發現體內惡性腫瘤證據，并在隨后1年內定期來院體檢，低劑量螺旋CT均未發現肺部病灶的患者38例（作為對照組）；低劑量螺旋CT提示肺部結節，并最終入院行手術切除獲得病理結果的患者70例。70例獲得病理結果的患者中，確診為肺癌40例（其中腺癌16例，鱗狀細胞癌22例，小細胞癌2例）、肺部良性結節30例，分別作為肺癌組和良性病變組。40例肺癌組患者的肺部結節實性成分直徑 8～20 mm，術中均進行標準 N、N站淋巴結清掃，依據術后病理結果，其中17例淋巴結為陰性，TNM分期為Ⅰ期，為早期肺癌。

1.2 低劑量螺旋CT 檢查方法

采用西門子16排螺旋CT機，患者仰臥位，頭先進。低劑量掃描參數為預設90 kV，30 mA，螺距1.0，重建層厚與間隔為5 mm。掃描范圍為胸廓入口至肺底，肺窗寬1200 Hu，縱隔窗寬400 Hu，均由2名放射科醫師完成閱片及診斷。

1.3 7種肺癌自身抗體檢測方法及判定標準

抽取108例患者治療前空腹外周靜脈血5 ml，離心分離血清后，采用酶聯免疫法檢測血清抑癌基因p53、蛋白基因產物 9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）、SOX區域Y相關HMG蛋白家族成員2（SRY-box containing gene 2，SOX2）、G 抗 原 7（GAGE7）、RNA解旋酶自身抗體4-5（RNA helicase autoantibodies，GBU4-5）、黑色素瘤抗原A1（melanoma antigen A1，MAGEA1）、腫瘤相關基因（cancer associated gene，CAGE）。正常參考值范圍：p53＜13.09 U/ml、PGP9.5＜11.1 U/ml、SOX2＜10.26 U/ml、GAGE7＜ 14.36U/ml、GBU4-5＜6.99U/ml、MAGEA1＜11.92 U/ml、CAGE＜7.23 U/ml。檢測結果超出參考范圍判定為陽性，任意一項檢測結果為陽性即將7種肺癌自身抗體檢測結果判定為陽性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 肺癌自身抗體水平的比較

肺癌組、良性病變組患者和對照組受試者p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE水平比較，差異均有統計學意義（

F

=4.51、1.09、2.48、5.12、2.89、1.73、2.09，

P

＜0.05）；兩兩比較結果顯示，肺癌組和良性病變組患者上述7種肺癌自身抗體水平均高于對照組受試者，且肺癌組患者7種肺癌自身抗體水平均高于良性病變組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 3組受試者7種肺癌自身抗體水平的比較（U/ml，±s）

2.2 7種肺癌自身抗體單獨或聯合檢測對肺癌的診斷價值

病理學檢查結果顯示，早期肺癌17例，7種肺癌自身抗體檢測診斷早期肺癌14例，其陽性檢出率為82.4%。7種肺癌自身抗體聯合檢測診斷肺癌的靈敏度最高，為80.0%，檢測良性病變的靈敏度次之，為46.7%，但單一抗體的檢測靈敏度較低。7種肺癌自身抗體聯合檢測共檢出48例陽性，其中肺癌組陽性檢出率最高，為66.7%（32/48），其次為良性病變組和對照組，分別為29.2%（14/48）和4.2%（2/48）。（表2、表3）

表2 3組受試者7種肺癌自身抗體單獨或聯合檢測的陽性表達情況[n（%）]

表3 低劑量螺旋CT和7種肺癌自身抗體單獨或聯合檢測診斷肺癌的結果與病理學診斷結果的對照

3 討論

隨著國家在霧霾防治及控煙措施方面的力度加大，環境及吸煙所致的肺癌已得到有效控制，但肺癌作為中國發病率及病死率均居第一位的惡性腫瘤，其具有較差的預后及較低的生存期，使人們越來越關注早期診斷及早期治療的方法。近年來，低劑量螺旋CT對早期肺小結節的篩查，得到了臨床的基本認可，2011年美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）結果顯示，低劑量螺旋CT可發現85%的Ⅰ期肺癌，提高20%患者的生存率，但因假陽性率較高，且反復輻射暴露有一定的致癌風險，使其無法作為早期篩查手段得到進一步應用。臨床廣泛使用的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma-associated antigen，SCC）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）等血清肺癌相關腫瘤標志物在預測腫瘤患者預后方面具有指導意義，但在早期篩查時，其靈敏度和特異度無法達到臨床需求。因此，亟需找到一種聯合檢測方法以達到早診斷、早治療肺癌的目的。

研究表明，腫瘤發病早期，機體的免疫系統可識別腫瘤細胞內表達異常的蛋白，機體的免疫系統可以監測到低水平表達腫瘤抗原的存在，進而引發免疫反應，并由免疫生物信號放大系統產生量抗體。肺癌自身抗體可以于臨床癥狀出現的2～5年前被檢測到，而自身抗體腫瘤標志物在腫瘤早期就可以達成較高濃度，便于腫瘤早期高靈敏檢測發現。同時由于抗原-抗體反應的高特異性和高敏感性，即使在血清中有大量白蛋白和其他蛋白的干擾下，也可以在極低的濃度下被準確檢測到。并且腫瘤相關自身抗體一旦產生，由于其穩定和長半衰期的特性，而且由于免疫系統的記憶功能，可以在血液中穩定存在較長時間。而血清中抗體比抗原更穩定，因此對樣本的處理和保存要求相對較低，檢測結果也更加穩定，這就為本研究提供了理論和實驗基礎。

7種肺癌自身抗體與年齡、性別等人群特征無關，具有在普遍人群中進行篩查的良好基礎。本研究結果顯示，肺癌組和良性病變組患者7種肺癌自身抗體水平均高于對照組受試者，且肺癌組患者7種肺癌自身抗體水平均高于良性病變組患者，且其檢測的靈敏度較高，為80.0%；7種肺癌自身抗體聯合共檢出48例，其中肺癌組陽性檢出率最高，為66.7%，與國外的大樣本研究結果相符。術后病理確診的17例早期肺癌患者中，14例檢測結果為陽性，檢出陽性率較高，但因樣本量較小，仍需進一步大樣本量的研究進行驗證。本研究結果顯示，7種肺癌自身抗體中，單一抗體的陽性檢出率并不高，均未超過30%，但各項聯合檢測結果的靈敏度和特異度均明顯升高，表明臨床對待7種自身抗體檢測結果要聯合看待。

本研究結果表明，低劑量螺旋CT聯合7種肺癌自身抗體檢測不僅能夠有效彌補劑量螺旋CT診斷肺小結節假陽性率較高的缺點，還可有效降低低劑量螺旋CT的輻射暴露風險，具有較高的靈敏度，對臨床的指導意義較大，可能成為臨床肺癌早期診斷、早期治療的重要手段。后續仍需對7種肺癌自身抗體檢測與肺癌患者的臨床特征進行更加深入的研究分析，旨在為臨床早期肺癌的治療提供進一步的指導方案。