卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的近遠期療效及對血清癌胚抗原、糖類抗原19-9表達水平的影響

馮祿，張艷輝，郭凱紅

撫順市中心醫院1普外科，2神經內科，遼寧 撫順 113000

據2018年全球癌癥統計報告顯示，結直腸癌 （colorectal cancer，CRC）的發病率為10.20%，病死率為9.20%，分別居全部惡性腫瘤的第3位和第2位。另有數據顯示，多數CRC患者確診時已發展至晚期，失去了手術機會，5年生存率僅約10%。化療是晚期CRC的主要治療手段，卡培他濱為氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）類的新一代口服靶向治療藥物，具有口服方便、不良反應少、患者耐受性好的特點，是CRC患者的首選治療方法，但單藥化療存在較大的局限性。奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，多用于輔助治療晚期CRC。美國國家綜合癌癥網絡指南推薦將卡培他濱聯合奧沙利鉑作為晚期CRC的一線治療方案。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等血清腫瘤標志物與晚期CRC的腫瘤負荷和轉移相關，監測其表達水平有助于評估治療效果及預測預后。本研究探討了卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期CRC的近遠期療效及對血清CEA、CA19-9表達水平的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年7月至2017年8月撫順市中心醫院收治的68例晚期CRC患者。納入標準：①符合《中國結直腸癌診療規范（2015版）》中有關CRC的診斷標準，經MRI及病理學檢查確診為CRC；②依據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版腫瘤分期標準，均為Ⅳ期，均無法手術切除，僅行姑息手術；③預期生存時間＞6個月。排除標準：①合并其他原發性惡性腫瘤；②凝血功能異常；③合并嚴重肝腎功能不全；④存在化療禁忌證；⑤既往有精神疾病。采用隨機數字表法將68例患者分為觀察組和對照組，每組34例。觀察組中，男25例，女9例；年齡35～76歲，平均（57.41±5.19）歲；腫瘤類型：結腸癌16例，直腸癌18例；轉移部位：肝23例，肺11例；分化程度：高分化10例，中分化13例，低分化11例。對照組中，男 24例，女 10例；年齡 34～76歲，平均（57.48±5.21）歲；腫瘤類型：結腸癌15例，直腸癌19例；轉移部位：肝22例，肺12例；分化程度：高分化9例，中分化14例，低分化11例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、轉移部位、分化程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予卡培他濱治療，1000 mg/m卡培他濱，口服，每天2次，連服14天后停用7天為1個周期。觀察組患者給予卡培他濱聯合奧沙利鉑治療，其中，卡培他濱用法用量與對照組相同，奧沙利鉑130 mg/m+5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，持續滴注2～3 h，第1天，停藥20天。兩組患者均以21天為1個治療周期，均連續治療3個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 治療4周后，依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版評價患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：靶病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 不良反應 依據美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準評價患者的不良反應，分為0～4級，級別越高，不良反應越嚴重。

1.3.3 血清CEA、CA19-9水平 治療前和治療后，分別抽取患者的空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測CEA、CA19-9水平。

1.3.4 生存情況 化療結束后，每2周電話隨訪1次，定期行MRI復查，隨訪3年，統計患者的3年總生存率。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件對-數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR和DCR分別為58.82%（20/34）和82.35%（28/34），分別高于對照組的32.35%（11/34）和58.82%（20/34），差異均有統計學意義（χ=4.802、4.533，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 不良反應發生情況的比較

化療期間，兩組患者腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、手足綜合征、口腔黏膜炎、周圍神經毒性的嚴重程度比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況

2.3 血清CEA、CA19-9水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清CEA、CA19-9水平的比較（±s）

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的3年總生存率為26.47%，高于對照組患者的5.88%，差異有統計學意義（

χ

=5.236，

P

＜0.05）。觀察組患者的平均生存時間為（23.58±2.19）個月，明顯長于對照組患者的（16.58±2.18）個月，差異有統計學意義（

t

=13.209，

P

＜0.01）。（圖1）

圖1 觀察組（n=34）和對照組（n=34）患者的生存曲線

3 討論

CRC是常見的消化系統惡性腫瘤，其發生主要與遺傳易感性、生活習慣等有關。由于早期CRC的臨床特征不典型，大部分患者以腹痛、消化不良就診，此時多已處于中晚期，預后較差。目前，晚期CRC的治療主要以化療為主。卡培他濱為5-FU前體，可在胸苷磷酸化酶的作用下轉化為5-FU，而5-FU的細胞毒性較強，能夠殺滅腫瘤細胞。此外，由于胸苷磷酸化酶在正常組織中含量較少，多存在于腫瘤組織內，因此卡培他濱對惡性腫瘤具有較高的靶向治療效應，但單藥化療存在較大的局限性。

奧沙利鉑為第三代抗腫瘤藥物，主要通過產生烷化結合物，形成鏈內、鏈間交聯，造成DNA損傷，并破壞DNA復制過程，以此發揮抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的作用。本研究結果顯示，觀察組患者的ORR和DCR分別為58.82%和82.35%，分別高于對照組的32.35%和58.82%，與呂厚寬等的研究結果基本一致。分析其原因：卡培他濱與奧沙利鉑聯合應用的協同增效作用顯著，且奧沙利鉑對結直腸癌細胞亦有明顯的抑制作用，因此近期療效更佳。本研究結果還顯示，兩組患者腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、手足綜合征、口腔黏膜炎、周圍神經毒性的嚴重程度比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。提示奧沙利鉑的應用并未增加不良反應，安全性較高。

血清腫瘤標志物與晚期CRC的腫瘤負荷和轉移相關，監測其水平有助于早期發現影像學檢查無法檢查到的隱性或亞臨床期轉移灶。CEA是一種酸性糖蛋白，CA19-9是一種黏蛋白糖脂。李勇等研究發現，腫瘤直徑≥5 cm的CRC患者的血清CEA水平較高。Campos-da-Paz等研究表明，CEA可通過多種方式增強CRC的轉移潛力，CEA除了被認為是促血管生成因子外，還可以保護轉移細胞免于死亡，促進黏附分子的表達和惡性細胞存活。曾艷等研究證實，相較于CRC無肝轉移組，CEA、CA19-9在CRC肝轉移組患者的血清中呈高表達狀態，且表達水平越高，肝轉移風險越大。楊含騰等研究表明，CEA高表達的CRC患者預后較差，中位總生存期較短。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的血清CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。葉新英等研究發現，卡培他濱聯合奧沙利鉑可降低CRC患者中CEA、CA19-9等血清腫瘤標志物水平，與本研究結果一致。分析其原因：卡培他濱聯合奧沙利鉑的協同抗腫瘤作用更顯著，可使腫瘤負荷減少更明顯，因此治療后上述腫瘤標志物下降更明顯。本研究對所有患者隨訪3年，結果發現，觀察組患者的3年總生存率高于對照組，平均生存時間長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示卡培他濱聯合奧沙利鉑方案可延長晚期CRC患者的生存時間，改善患者預后。

綜上所述，與單藥卡培他濱治療相比，卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期CRC可進一步提高近遠期療效，降低血清CEA、CA19-9水平，減少腫瘤負荷，延長總生存期，值得臨床上推廣應用。