不同化療方案對初診急性髓系白血病患兒預后及血小板的影響

李春麗，李詩斌，李園園，郭瑞

1開封市兒童醫院血液科，河南 開封 475000

2開封市中心醫院疼痛科，河南 開封 475000

3開封市第六人民醫院肝病科，河南 開封 475000

白血病是造血干細胞惡性增殖性疾病，是兒童 發病率最高的惡性腫瘤。根據細胞分化程度以及病程長短可將白血病分為急性白血病和慢性白血病，根據疾病累及的細胞類型可以分為淋巴細胞白血病與髓系白血病。其中急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）由于髓系造血干細胞的無限克隆，導致患兒表現出全身性貧血、局部部位出血以及發熱等癥狀。AML的病情較為兇險，若不能得到及時有效的治療，很有可能威脅生命安全。特別是針對小兒AML，據報道，該人群化療5年的總生存率僅接近65%，在小兒AML中，由于嚴重感染或大出血原因導致治療初期死亡的比例為2%～10%，治療后期死亡的比例約為5%，治療后病情無明顯好轉的比例為3%～9%，治療后病情再復發的比例約為1/3。目前，AML大多通過化療、營養支持治療、骨髓移植等手段進行治療。其中化療是最常采取的措施，化療能夠在一定程度上緩解患兒的病情，延長患兒的生存時間。但是化療同時也容易導致患兒出現骨髓抑制、感染、出血等不良反應。目前，應用于臨床的化療方案有多種，常用于治療小兒AML的方案包括柔紅霉素+阿糖胞苷（DA）方案、柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷（DAE）方案、柔紅霉素+阿糖胞苷+巰鳥嘌呤或足葉乙苷（DAT）方案、三尖杉酯堿+阿糖胞苷+巰鳥嘌呤（HA）方案等。蒽環類藥物與阿糖胞苷聯合應用的DA方案一直廣泛應用于臨床，被稱為白血病化療的標準療法，但是DAE方案的用藥劑量較DA方案有所改進，且又聯合應用依托泊苷作用于腫瘤細胞的拓撲異構酶Ⅱ，使損傷的DNA難以修復。理論上DAE方案較DA方案具有更好的療效、更輕的不良反應，但是目前少有將上述兩種化療方案進行比較的研究。因此，本研究對比分析了DA方案和DAE方案對初診AML患兒預后及血小板的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2020年1月開封市兒童醫院收治的116例初診AML患兒。納入標準：①經骨髓穿刺檢查及血常規檢驗確診為AML；②初次診斷為AML；③確診時年齡＜18歲；④符合世界衛生組織（World Health Organization，WHO）AML診斷分型標準中的低危患兒；⑤初次入院時無嚴重的心、肺疾病，無嚴重的肝、腎功能不全，無嚴重感染或代謝性疾病。排除標準：①急性早幼粒細胞AML患兒及后期接受骨髓移植者；②合并其他惡性腫瘤。116例患兒中，男59例，女57例；年齡為7個月～14歲。采用隨機數字表法將116例患兒分為A組和B組，每組58例。兩組患兒的性別、年齡、白血病分型比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患兒及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒的基線特征

1.2 化療方案

A組患兒采用DAE方案化療：柔紅霉素（50 mg/m，第2、4、6天）、阿糖胞苷（100 mg/m，每12小時一次，第1～10天）、依托泊苷[100 mg/（m·d），第1～5天]聯合誘導緩解治療。所有患兒在誘導緩解治療2個療程后，采用阿糖胞苷（2 g/m，每12小時一次，第1～3天）等藥物聯合進行化療。

B組患兒采用DA方案化療：柔紅霉素[40mg/（m·d），第1～3天]、阿糖胞苷[200 mg/（m·d），第1～7天]聯合誘導化療。患兒在獲得骨髓緩解后，繼續按原方案完成2個療程的治療。所有患兒治療結束后，采用4～6次的大劑量阿糖胞苷（2 g/m，每12小時一次）進行化療。

1.3 觀察指標

觀察兩組患兒首次化療前后的白細胞計數、血小板計數、血小板恢復時間以及首次化療后異常染色體、骨髓完全緩解[骨髓象原始細胞加早幼階段細胞（或幼稚細胞）＜5%]、復發情況，分析首次化療后AML患兒預后的影響因素。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 白細胞計數的比較

化療前，兩組患兒的白細胞計數比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；首次化療后，兩組患兒的白細胞計數均明顯低于本組化療前，且A組患兒的白細胞計數明顯低于B組，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 化療前和首次化療后兩組患兒白細胞計數的比較（×109/L，±s）

2.2 血小板計數、血小板恢復時間的比較

化療前，兩組患兒的血小板計數比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；首次化療后，兩組患兒的血小板計數均低于本組化療前，且B組患兒的血小板計數低于A組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。A組患兒的血小板恢復時間明顯短于B組，差異有統計學意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 兩組患兒血小板計數、血小板恢復時間的比較（±s）

2.3 異常染色體、骨髓完全緩解、復發情況的比較

首次化療后，A組患兒異常染色體發生率低于B組，骨髓完全緩解率高于B組，復發率低于B組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 首次化療后兩組患兒異常染色體、骨髓完全緩解、復發情況的比較[n（%）]

2.4 首次化療后AML患兒預后的影響因素

以首次化療后的白細胞計數、血小板計數、染色體異常情況、化療方案作為自變量，以首次化療后骨髓完全緩解情況作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，白細胞計數、DA方案均是AML患兒首次化療后骨髓完全緩解的危險因素（

P

＜0.01），血小板計數是首次化療后AML患兒骨髓完全緩解的保護因素（

P

＜0.01）。（表5）

表5 首次化療后AML患兒預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

AML是臨床上一種具有高度異質性的惡性腫瘤性疾病，隨著醫學的發展，新藥物新療法也隨之出現，治療AML出現了很多新的可供醫者選擇的方案，但是如何在實際情況下高效地利用這些新的治療方案使患兒獲益最大化，仍然是醫者在日常臨床工作中亟需解決的問題。對臨床中治療的AML患兒進行預后分析有助于提高患兒的緩解率，延長患兒的生存期，提高患兒的生活質量。由于小兒AML的5年生存率低，病死率高，因此更需要引起醫者的重視。大多數AML患兒在臨床上進行化療時可能會出現骨髓抑制、血小板降低等一系列不良反應。為了減少這種不良反應，在臨床上對白血病的預后因素進行關注尤為重要。以往的一些關于白血病的研究已明確指出白細胞計數、首次誘導化療是否獲得骨髓完全緩解等因素與白血病的預后密切相關，隨著醫療水平的發展，新的預后因素出現了。

柔紅霉素能夠插入DNA的雙螺旋鏈中，抑制DNA、RNA的合成；阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖；依托泊苷作用于腫瘤細胞的拓撲異構酶Ⅱ，使損傷的DNA難以修復。DAE方案和DA方案的不同在于柔紅霉素、阿糖胞苷和依托泊苷用法用量的區別。在阿糖胞苷方面，DAE方案的使用時間較DA方案有所延長，從7天延長到10天，與此同時，總劑量也隨之提高。有研究證實，阿糖胞苷使用7天及柔紅霉素使用3天方案的誘導緩解率高于阿糖胞苷使用5天和柔紅霉素使用2天的方案。另有研究對阿糖胞苷使用10天及柔紅霉素使用3天方案與阿糖胞苷使用5天及柔紅霉素使用1天方案進行比較，結果顯示，連續10天阿糖胞苷化療的患者較連續5天阿糖胞苷化療的患者可獲得更高的完全緩解率。本研究中，A組（阿糖胞苷使用10天及柔紅霉素使用3天）患兒的骨髓完全緩解率為51.72%，高于B組（阿糖胞苷使用7天及柔紅霉素使用3天）的患兒，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。DA方案和DAE方案在依托泊苷上的區別是DAE方案中加入了500 mg/m依托泊苷。研究表明，在柔紅霉素、阿糖胞苷化療的基礎上加用依托泊苷化療（100 mg/m，第1～5天），1～2個療程后的緩解率達到85%，4個療程后緩解率達到92%。有研究以此方案對19例AML患兒進行治療，誘導2周后完全緩解率達94.7%，說明依托泊苷在AML患兒誘導緩解治療中的重要性，且累積劑量提高到500 mg/m能夠顯著提高誘導緩解率。王婧婧等研究指出，初治時白細胞計數與AML患兒的預后密切相關，白細胞計數高的患兒腫瘤負荷大，與此同時并發癥也較多，患兒生存率降低。本研究結果顯示，首次化療后A組患兒的白細胞計數為（13.77±9.85）×10/L，明顯低于B組的（19.56±8.79）×10/L，差異有統計學意義（

P

＜0.01）；A組患兒首次化療后的復發率為8.62%，低于B組的22.41%，差異有統計學意義（P＜0.05）；A組患兒首次化療后異常染色體發生率為10.34%，低于B組的24.14%，差異有統計學意義（P＜0.05）。上述結果表明DAE化療方案可降低AML患兒的白細胞計數、復發率及異常染色體發生率。

本研究對116例AML患兒首次化療后骨髓完全緩解的影響因素進行分析，結果發現，白細胞計數、DA方案均是AML患兒首次化療后骨髓完全緩解的危險因素（P＜0.01），血小板計數是首次化療后AML患兒骨髓完全緩解的保護因素（P＜0.01）。化療常導致患兒出現嚴重的血小板減少，這也是AML患兒常見的死亡原因之一。血小板生成素（thromobopoietin，TPO）是造血生長因子之一，當血小板水平過低時，其與血液中的TPO結合將減少，使得游離TPO數量增加，游離TPO將會與造血干細胞表面的c-Mpl原癌基因受體結合，促進造血干細胞的增殖，從而使AML患兒的病情加重、預后更差，因此首次化療后的血小板計數對患兒預后具有一定的影響。

綜上所述，DAE方案和DA方案均能夠改善AML患兒的預后情況，降低血小板水平，但DAE方案的療效更佳，安全性更高。