術前人附睪分泌蛋白4水平與子宮內膜癌患者預后的關系

葉英，王雪敏，劉苗苗

商丘市第一人民醫院生殖中心，河南 商丘 476100

子宮內膜癌是女性常見的生殖器官惡性腫瘤之一。流行病學統計數據顯示，國內某些區域，子宮內膜癌的發病率甚至已經超過宮頸癌，躍居為婦科腫瘤的首位，且呈現年輕化趨勢。目前，手術治療是子宮內膜癌最主要的治療方式，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議，新發現的早期子宮內膜癌患者應該盡早施行全面的分期手術，并依據手術病理分期確定后期的治療方案。但子宮內膜癌患者的病死率仍居高不下，因此，若能夠找到一種易于檢測并與子宮內膜癌密切相關的腫瘤標志物，對患者手術方式的選擇及術后預后情況的預測均有重要意義。

人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）是21世紀初期新發現的腫瘤標志物，一經發現就受到了國內外腫瘤研究學者的廣泛關注。國內研究表明，HE4在健康人體各種組織中均呈低表達，而在多種女性婦科生殖器官腫瘤組織中明顯高表達。HE4與女性卵巢癌的發生發展密切相關，目前，血清HE4已經被美國食品藥品監督管理局認可并明確表示可以作為卵巢癌早期篩查、鑒別診斷及臨床療效評估的重要參考指標，廣泛應用于臨床卵巢癌患者的病情監測中。隨著國際上對HE4這一腫瘤標志物的不斷深入研究，越來越多的研究表明HE4與子宮內膜癌也同樣密切相關。董動麗等的研究結果表明，HE4在子宮內膜癌患者血清中高表達，且可能與子宮內膜癌的發生發展有關。但國內外關于HE4與子宮內膜癌關系的研究均起步較晚，目前對術前HE4水平與子宮內膜癌術后患者預后關系的研究較少，為尋找有效預測子宮內膜癌患者預后情況的相關指標，本研究術前檢測子宮內膜癌患者血清HE4的表達水平，并分析其與患者預后的關系，旨在為臨床子宮內膜癌的治療提供一定的理論依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年10至2018年10月在商丘市第一人民醫院確診并進行手術治療的86例子宮內膜癌患者，作為手術組。納入標準：①年齡≥18歲；②經病理學檢測明確診斷為子宮內膜癌，未合并其他惡性腫瘤；③既往未接受過其他抗腫瘤治療；④未合并其他嚴重心、肺等疾病；⑤凝血功能正常，無免疫系統疾病；⑥無食品藥品過敏史；⑦患者意識清晰，認知良好，能夠配合醫護人員的治療，能完整隨訪。排除標準：①同時在其他部位發現腫瘤細胞；②患者或家屬拒絕手術治療，或不符合手術適應證。手術組患者年齡35～71歲，平均（53.79±6.84）歲，＜60歲47例，≥60歲39例；絕經45例，未絕經41例；基層浸潤＜50%59例，≥50%27例；淋巴結轉移30例，無淋巴結轉移56例；國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）TNM分期：Ⅰ期37例，Ⅱ期34例，Ⅲ期15例；組織學分級：G級24例，G級41例，G級21例；病理類型：子宮內膜樣腺癌62例，子宮肉瘤11例，子宮內膜漿液性乳頭狀腺癌13例；子宮切除方式：筋膜外全子宮切除術55例，廣泛性子宮切除術31例；淋巴結切除：未切除14例，盆腔淋巴結切除36例，盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除36例。選取在本院健康體檢中心定期體檢的86例健康女性，作為對照組，均無腫瘤病史。對照組受試者年齡31～75歲，平均（50.89±7.54）歲，＜60歲 49例，≥60歲37例。兩組受試者年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 HE4檢測方法

手術前1天及手術后7天，抽取手術組患者空腹靜脈血7 ml；體檢當天，抽取對照組受試者空腹靜脈血7 ml。均勻置于2支5 ml的真空管中，1支檢測，另1支備用，所有標本信息標記準確后在適宜環境下靜置，至試管中的血液全部凝固，3000 r/min離心15 min，待離心機完全停下后取50 μl上清液存儲于聚丙烯小號離心管內，-80℃保存待檢。采用酶聯免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組受試者血清HE4水平。本研究采用盲法檢測3個復孔，嚴格依照試劑、儀器操作說明書進行操作。

1.3 觀察指標和評價標準

①采用電話、微信或定期門診復診的方式對手術組患者進行隨訪，將手術時間作為隨訪的起始時間，記錄患者的預后生存情況。②術后18個月，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）對手術組患者術后的生命質量進行評估，判斷預后。該量表由歐洲癌癥研究治療機構合力開發，共包括15個維度、30個項目，功能維度及總體健康維度評分越高提示功能狀態及生命質量越好，癥狀維度評分越高提示癥狀越重及生命質量越差，最終評分需進行標準化轉換，總分0～100分，評分越高患者的生命質量越好。QLQ-C30量表信度系數為0.96，效度系數為0.93。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血清HE4水平比較

手術前（體檢當天），手術組患者血清HE4水平為（96.26±6.11）pmol/L，明顯高于對照組受試者的（29.12±5.65）pmol/L，差異有統計學意義（

t

=74.818，

P

＜0.01）。手術后，手術組患者血清HE4水平為（33.56±6.03）pmol/L，明顯低于本組手術前，但仍高于對照組受試者，差異均有統計學意義（

t

=67.734、3.463，

P

＜0.01）。

2.2 不同基線特征子宮內膜癌患者血清HE4水平比較

不同年齡、絕經情況、肌層浸潤深度、淋巴結轉移情況、TNM分期、組織學分級及病理類型子宮內膜癌患者血清HE4水平比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 不同基線特征子宮內膜癌患者血清HE4水平的比較（n=86）

2.3 生存情況的比較

86例手術組患者均完成15～18個月的隨訪，無失訪，平均隨訪時間（16.22±1.01）個月。隨訪期間共病死9例（7例因子宮內膜癌致死，2例因其他疾病致死），生存77例（未復發生存74例，復發生存3例），依據術前血清HE4水平將86例子宮內膜癌患者分為低水平組（

n

=41，＜96 pmol/L）和高水平組（

n

=45，≥96 pmol/L），高水平組患者的生存率為82.22%（37/45），低于低水平組患者的97.56%（40/41），差異有統計學意義（

χ

=5.387，

P

=0.020）。

2.4 生活質量的比較

低水平組患者術后EORTC QLQ-C30評分為（84.25±5.47）分，明顯高于高水平組患者的（71.11±6.62）分，差異有統計學意義（

t

=9.978，

P

=0.000）。

2.5 術前血清HE4水平對子宮內膜癌患者預后情況的預測價值

術前血清HE4水平預測子宮內膜癌患者預后的AUC為0.733（95%CI：0.821～0.913），最佳截斷值為45.36 pmol/L，此時預測子宮內膜癌術后患者預后的靈敏度為68.5%，特異度為76.7%。（圖1）

圖1 術前血清HE4預測子宮內膜癌患者預后情況的ROC曲線

3 討論

子宮內膜癌是圍絕經期女性常見的惡性腫瘤，近年來，其發病呈逐漸年輕化趨勢。目前，子宮內膜癌的治療重點是及時施行不同范圍的子宮切除手術及手術后的規范治療，避免腫瘤細胞轉移。目前，臨床較推薦的手術方案為腹腔沖洗液的細胞學檢查聯合全子宮+雙側附件+盆腔淋巴結清掃術，可根據患者情況再行腹主動脈近側淋巴結清掃術。但患者個體差異較大，進行子宮廣泛切除對TNM分期較早的子宮內膜癌患者創傷較大，手術風險較高，因此，尋找一種可在手術前預測患者預后情況標志物對子宮內膜癌的臨床治療尤為重要。HE4是一種具有極大研究前景的腫瘤標志物，最早于1911年由德國學者Kirchhoff等于人附睪的遠端上皮細胞內發現。目前，HE4已廣泛應用于卵巢癌的早期診斷中，但其與子宮內膜癌的相關研究仍較少。李美艷采用免疫組化法檢測子宮內膜癌患者、子宮內膜非典型性增生患者及健康女性子宮內膜組織中HE4的表達水平進行檢測，結果顯示，HE4的陽性表達率分別為84.21%、66.47%、14.86%，表明子宮內膜癌患者HE4的陽性表達率明顯高于其他兩組，為HE4作為一種新的腫瘤標志物為子宮內膜癌的診斷提供依據。本研究探討術前HE4水平與子宮內膜癌患者預后的關系，旨在為HE4作為臨床預測子宮內膜癌術后患者預后情況的重要指標提供依據。絕經前后婦女體內HE4的表達水平指數分別為68 pmol/L和114 pmol/L，此數據有國外國家臨床實驗中心多睡取樣檢測得出，HE4在絕經后表達水平大幅的提高，可能是與絕經后女性體內雌激素分泌量的改變有關。

本研究結果顯示，子宮內膜癌患者血清HE4水平較高，術后呈不同程度降低，但仍高于健康對照組，與任艷芳等的研究結果一致，表明術前血清HE4水平預測子宮內膜癌患者預后的靈敏度較高，對于血清HE4較高的患者及時調整治療方案，以最大程度地改善患者的預后。鄒純靜等的研究結果表明，子宮內膜癌患者的預后與手術患者的年齡、肌層浸潤深度、淋巴結轉移情況、TNM分期、組織學分級及病理類型密切相關。李春碧等的研究結果顯示，HE4水平與子宮內膜癌患者的肌層浸潤程度相關，且HE4可以作為子宮內膜癌患者術中是否需要進行淋巴結清掃的參考指標。本研究比較分析不同基線特征子宮內膜癌患者血清HE4水平，結果發現，年齡≥60歲、肌層浸潤深度≥50%、淋巴結轉移、TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期、組織學分級為G級、病理類型為其他的子宮內膜癌患者血清HE4水平均高于年齡＜60歲、肌層浸潤深度＜50%、無淋巴結轉移、TNM分期為Ⅰ期、組織學分級為G～G級、病理類型為子宮內膜樣腺癌的患者。與崔彭華等的研究結果一致，同時對陳洈偉等提出的HE4可以用于子宮內膜癌的早期診斷及病情評估有一定的參考依據。

周哲等的研究指出，血清HE4水平可作為預測子宮內膜癌患者預后的獨立因素，HE4水平較高患者的長期生存率較低、生存時間較短，子宮內膜癌患者子宮內膜組織及血清HE4水平可作為子宮內膜癌的腫瘤標志物，用于指導臨床子宮內膜癌的綜合治療。本研究對子宮內膜癌術后患者的生存情況進行隨訪，并對其術后18個月的生活質量進行評估，結果發現，術前血清HE4水平較低的患者的生存率及術后生活質量評分均高于術前HE4水平較高患者，表明術前血清HE4水平較低患者的預后一般也相對較好，與張乃懌等的研究結果一致。為進一步研究術前HE4水平與術后患者預后的關系，本研究繪制了ROC曲線，結果顯示，術前HE4水平預測患者預后的靈敏度、特異度均較高。表明子宮內膜癌患者術前HE4水平能夠成為預測術后患者預后情況的重要參考指標。這是因為HE4避免了傳統術前、術中、冷凍切片病理組織進行預后判斷、淋巴轉移的弊端，還在一定程度上提高了預測的效率，避免因肉眼主觀檢查、觸診等所導致的誤診情況，此外，與常規影像學檢查結果比較，HE4檢測完全使用實驗儀器檢測，容受量大且準確率高，精度細密，綜合來看，HE4作為子宮內膜患者預后的預測因子具有明顯的客觀優勢。

綜上所述，術前血清HE4水平較高的子宮內膜癌患者的預后相對較差，HE4可能作為預測患者預后的重要指標。