阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能障礙特點(diǎn)分析

陳梅 王華龍 郭昕 徐英 王剛

阿爾茨海默病是臨床最為常見的神經(jīng)變性病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和精神行為異常，以腦組織β-淀粉樣蛋白（Aβ）和過磷酸化tau蛋白沉積為其病理學(xué)特征［1-2］。隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年升高，給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，使醫(yī)療資源消耗顯著增加，社會負(fù)擔(dān)加重［3-5］。既往研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)變性病發(fā)病過程中逐漸出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙癥狀［6-9］，可以廣泛累及心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)［10-13］。目前針對神經(jīng)變性病自主神經(jīng)功能障礙的研究主要集中于路易體癡呆（DLB）、帕金森病癡呆（PDD）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）等［9-10，14］，而關(guān)于阿爾茨海默病自主神經(jīng)功能障礙的研究較少，且不同研究報(bào)道的發(fā)生率差異較大，由于大多數(shù)研究并未采用國際標(biāo)準(zhǔn)化自主神經(jīng)功能量表，故結(jié)果具有一定爭議［11，15-18］。本研究首次采用帕金森病預(yù)后量表-自主神經(jīng)功能部分（SCOPA-AUT）評估160例阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能，并結(jié)合認(rèn)知功能評估以及臥位和直立位血壓測量，以期了解阿爾茨海默病自主神經(jīng)功能障礙特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRAD）制定的阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［19］：進(jìn)行性記憶力減退，并伴有其他認(rèn)知功能障礙；無意識障礙，無引起認(rèn)知功能障礙的繼發(fā)性疾病；MRI或CT顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，并且無其他認(rèn)知功能障礙相關(guān)缺血性、免疫性疾病等影像學(xué)改變。（2）年齡≥60歲，生命體征穩(wěn)定。（3）住院時間＞6個月。（4）患者自愿參加本研究且配合各項(xiàng)檢查，家屬簽署知情同意書。（5）本研究經(jīng)上海市金山區(qū)眾仁老年護(hù)理醫(yī)院道德倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：20210801）。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無法配合各項(xiàng)檢查或因聽力、視力下降等致調(diào)查資料不完整或可信度低。（2）合并嚴(yán)重軀體疾病如心力衰竭、心律失常、前列腺增生和前列腺炎等可能影響自主神經(jīng)功能的共患病。（3）其他亞型癡呆如額顳葉癡呆（FTD）、路易體癡呆、血管性癡呆（VaD）、帕金森病癡呆等。（4）服用可能影響自主神經(jīng)功能的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥物、β受體阻斷劑等。（5）同時參與其他研究。（6）無法配合完成神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)。

3.一般資料 選擇2020年7月至2021年6月在我院老年認(rèn)知障礙科住院治療的阿爾茨海默病患者共160例，男性64例，女性96例；年齡53~100歲，中位年齡為83.50（78.00，88.00）歲；體重指數(shù)（BMI）為15.60~32.00 kg/m2，中 位 值 為22.31（20.33，24.40）kg/m2；受教育程度為0~16年，中位值為6（0，10）年；病程為1~15年，中位病程為3.00（2.00，5.50）年；既往合并高血壓占54.38%（87/160）、糖尿病占26.88%（43/160），吸煙史占18.13%（29/160），飲酒史占12.50%（20/160）；106例（66.25%）存在聽力下降；服用治療便秘藥物占58.75%（94/160），利尿 劑 占68.13%（109/160），降 壓 藥 占41.88%（67/160）；基線 收 縮 壓為87~175 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），平均為（126.54±18.36）mm Hg；舒張壓為37~98 mm Hg，平均為（70.47±12.22）mm Hg。根據(jù)簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）［20］評分分組，評分＞15為輕度阿爾茨海默病組（輕度組，63例）、評分≤15為重度阿爾茨海默病組（重度組，97例），重度組患者年齡（P=0.015）和聽力下降比例（P=0.001）高于，受教育程度（P=0.000）、體重指數(shù)（P=0.000）以及合并高血壓（P=0.005）、飲酒史（P=0.044）、服用利尿劑（P=0.005）比例低于輕度組，其余各項(xiàng)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 輕度組與重度組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of the clinical characters between the mild and severe stage of AD patients

二、研究方法

1.認(rèn)知功能評估 采用MMSE量表中文版和蒙特利爾認(rèn)知評價基礎(chǔ)量表（MoCA-B）評估認(rèn)知功能。（1）MMSE量表中文版［21］：包括時間定向（5分）、地點(diǎn)定向（5分）、記憶（3分）、注意和計(jì)算（5分）、回憶（3分）、語言（命名、復(fù)述、閱讀、理解、造句，8分）、視空間（1分）等認(rèn)知域，總評分為30，評分越低、認(rèn)知功能越差。（2）MoCA-B量表［22］：該量表主要包括執(zhí)行（1分）、流暢性（2分）、定向（6分）、計(jì)算（3分）、抽象（3分）、延遲回憶（5分）、命名（4分）、注意（3分）、視空間（3分）等認(rèn)知域，總評分為30，評分越低、認(rèn)知功能越差，受教育程度≤4年者評分加1以校正受教育程度偏倚。

2.自主神經(jīng)功能評估 由經(jīng)過神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)規(guī)范化培訓(xùn)的主管技師采用SCOPA-AUT量表評估患者自主神經(jīng)功能。該量表包括消化系統(tǒng)（21分）、泌尿系統(tǒng)（18分）、體溫（15分）、心血管系統(tǒng)（9分）、性功能（6分）評分，總評分為69，評分越高、自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。

3.自主神經(jīng)功能障礙判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）直立性低血壓（OH）：采用示波法血壓計(jì)測量臥位和直立位血壓，囑患者平臥位至少休息5 min，連續(xù)測量收縮壓和舒張壓各3次，取平均值；測量臥位血壓后，即刻囑患者轉(zhuǎn)換為直立位，測量3 min內(nèi)的收縮壓和舒張壓。直立位時收縮壓下降＞20 mm Hg或舒張壓下降＞10 mm Hg，或有直立性低血壓癥狀，如直立位頭暈，定義為直立性低血壓。（2）多汗（體溫）：超過正常體溫調(diào)節(jié)所需的過度出汗。（3）便秘（消化系統(tǒng)）：每周排便＜3次，需用力排便或規(guī)律服用治療便秘藥物。（4）尿頻、尿急、尿不盡（泌尿系統(tǒng)）：包括尿急，日間尿頻，夜尿癥。（5）性功能障礙（性功能）：包括勃起功能障礙（男性），性欲減退等［23］。出現(xiàn)上述癥狀之一計(jì)為1，并記錄癥狀持續(xù)時間；未出現(xiàn)上述癥狀計(jì)為0。本研究將具有上述癥狀中2項(xiàng)及以上且持續(xù)時間＞6個月定義為自主神經(jīng)功能障礙。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。認(rèn)知功能與自主神經(jīng)功能的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組160例患者M(jìn)MSE總評分為1~23，中位評分為13（8，18）；MoCA-B總評分為0~22，中位評分8.00（3.25，13.00）；SCOPA-AUT總評分為6~45，中位評分為23（16，28）。與輕度組相比，重度組患者M(jìn)MSE總評分及亞項(xiàng)評分（均P=0.000）、MoCA-B總評分及亞項(xiàng)評分（均P=0.000）降低，SCOPA-AUT總評分（P=0.000）及其體溫（P=0.001）、消化系統(tǒng)（P=0.000）、泌尿系統(tǒng)（P=0.000）亞項(xiàng)評分升高，而心血管系統(tǒng)和性功能亞項(xiàng)評分組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。本研究有90例患者完成臥位和直立位血壓的測量，29例（32.22%）存在直立性低血壓。

表2 輕度組與重度組患者認(rèn)知功能和自主神經(jīng)功能的比較［M（P25，P75）］Table 2. Comparison of the scores of MMSE,MoCA-B and SCOPA-AUT between the mild and severe stage of AD patients[M(P25,P75)]

Spearman秩相關(guān)分析顯示，SCOPA-AUT總評分（rs=-2.980，P=0.000；rs=-3.580，P=0.000）及其消化系統(tǒng)（rs=-2.730，P=0.000；rs=-3.160，P=0.000）、泌 尿 系 統(tǒng)（rs=-3.000，P=0.000；rs=-3.240，P=0.000）、體溫（rs=-0.244，P=0.005；rs=-3.270，P=0.000）亞項(xiàng)評分與MMSE和MoCA-B總評分呈負(fù)相關(guān)，而性功能亞項(xiàng)評分與MMSE和MoCA-B總評分無 相 關(guān) 性（rs=-0.020，P=0.801；rs=-0.040，P=0.574；表3），提示阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能障礙與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。

討 論

目前針對阿爾茨海默病自主神經(jīng)功能障礙的研究較少。本研究首次采用SCOPA-AUT量表評估自主神經(jīng)功能，并結(jié)合認(rèn)知功能評估以及臥位和直立位血壓測量，結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者直立性低血壓發(fā)生率為32.22%（29/90），自主神經(jīng)功能障礙（消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和體溫）與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。阿爾茨海默病自主神經(jīng)功能障礙可能是由于Aβ過度沉積和tau蛋白過磷酸化，導(dǎo)致額顳頂葉皮質(zhì)、前扣帶回、中腦和腦橋等結(jié)構(gòu)破壞［24］，膽堿能功能的缺失，交感和副交感神經(jīng)功能失衡［25-26］，從而引發(fā)自主神經(jīng)功能障礙癥狀。

便秘是阿爾茨海默病患者最為顯著的自主神經(jīng)功能障礙癥狀。杜曉姍等［27］的研究顯示，阿爾茨海默病患者便秘發(fā)生率達(dá)28.2%。便秘可能導(dǎo)致消化不良、腸梗阻、肛裂、血壓驟升等并發(fā)癥，還可能引發(fā)阿爾茨海默病患者抑郁、焦慮，降低其生活質(zhì)量［10，28］。本研究阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能評估消化系統(tǒng)分評分顯著增加，且與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，推測可能是由于阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能下降使其膳食不均衡，粗纖維攝入減少，易發(fā)生便秘；住院的阿爾茨海默病患者活動受限，主動運(yùn)動減少，引起便秘；納入對象均為高齡阿爾茨海默病患者（平均83.50歲），同時服用多種藥物，藥物不良反應(yīng)也與便秘有關(guān)。此外，隨著阿爾茨海默病病程的進(jìn)展，膽堿能功能障礙逐漸加劇，受乙酰膽堿調(diào)節(jié)的腸道縱行肌收縮能力下降，也可能是阿爾茨海默病患者便秘癥狀與認(rèn)知功能障礙具有明顯相關(guān)性的重要原因［11］。

本研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者尿失禁、排尿無力、排尿困難等癥狀與其認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。阿爾茨海默病患者發(fā)生上述癥狀的原因復(fù)雜，首先，因神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，膀胱控制中樞受損，從而出現(xiàn)抑制排尿反射功能障礙、膀胱括約肌松弛、逼尿肌亢進(jìn)；其次，阿爾茨海默病患者因認(rèn)知功能障礙和運(yùn)動障礙，常難以及時表達(dá)如廁欲望或獨(dú)立如廁［29-30］。研究顯示，僅13.8%的阿爾茨海默病患者存在尿失禁癥狀，可能是由于研究對象為阿爾茨海默病早期患者或病例數(shù)較少導(dǎo)致選擇偏倚所致［5，31］。本研究中至重度阿爾茨海默病患者較多，尿失禁等泌尿系統(tǒng)癥狀亦隨之增多，提示尿失禁等癥狀可能是阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能進(jìn)一步下降的標(biāo)志之一。

直立性低血壓發(fā)生率在所有癡呆類型患者中均顯著增加，其在阿爾茨海默病患者中可達(dá)33%~42%［32］。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，伴直立性低血壓的阿爾茨海默病患者表現(xiàn)出較嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，且與年齡、體重、受教育程度、坐位收縮壓/舒張壓和服用降壓藥等并無關(guān)聯(lián)性［33］。考慮是由于長期增大的血壓變異性（BPV）可以損傷腦灌注，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)一步下降［34-35］。本研究阿爾茨海默病患者直立性低血壓發(fā)生率較低（32.22%，29/90），且并未得出自主神經(jīng)功能評估心血管系統(tǒng)評分與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，可能是由于本研究阿爾茨海默病患者年齡較高、重度阿爾茨海默病比例較高，且部分患者無法配合完成臥位和直立位血壓的測量。一項(xiàng)國內(nèi)多中心帕金森病血壓特征研究顯示，包括上海地區(qū)在內(nèi)的帕金森病患者直立性低血壓發(fā)生率（25.74%）低于國內(nèi)外其他研究［36］，鑒于此，不排除我國部分地區(qū)漢族人口血壓可能存在一定的地區(qū)特異。

關(guān)于阿爾茨海默病患者體溫調(diào)節(jié)的研究較少，下丘腦在體溫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［23］。熊資［37］基于阿爾茨海默病模型大鼠應(yīng)激體溫變化的研究顯示，低體溫與阿爾茨海默病致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能障礙中體溫調(diào)節(jié)異常與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，然而其具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探索。

根據(jù)《中國阿爾茨海默病報(bào)告2021》的數(shù)據(jù)，專科老年護(hù)理醫(yī)院承擔(dān)收治需要住院治療的諸多年齡偏高的阿爾茨海默病患者［38］。本研究所納入病例均為專科老年護(hù)理醫(yī)院住院患者，以高齡阿爾茨海默病患者居多，平均年齡83.50歲，但此年齡段患者可能并非阿爾茨海默病相關(guān)研究最佳研究對象，亦缺乏自主神經(jīng)功能障礙的客觀檢測數(shù)據(jù)，因此本研究存在一定的局限性；部分患者依從性較差，影響量表評分結(jié)果，尤其表現(xiàn)在性功能障礙分評分、臥位和直立位血壓測量等方面。本研究阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能障礙體現(xiàn)在消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)等方面，且與其總體認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，但是由于MMSE和MoCA-B量表亞項(xiàng)評分離散度較大，并未進(jìn)一步明確自主神經(jīng)功能與記憶、時間和空間定向、視空間和執(zhí)行、注意、語言等認(rèn)知域功能的相關(guān)性，尚待今后研究進(jìn)一步探索。此外，本研究高齡阿爾茨海默病患者的平均病程較短，但認(rèn)知功能障礙較嚴(yán)重，究其原因：（1）研究對象存在選擇偏倚。（2）高齡阿爾茨海默病患者普遍受教育程度較低且部分患者為文盲，地域差異導(dǎo)致普通話理解困難，加之聽力減退，使得MMSE和MoCA-B評分相對較低。（3）本研究為單中心小樣本研究，缺乏多中心對照。今后研究中，將完善研究方法，擴(kuò)大樣本量，結(jié)合自主神經(jīng)功能客觀檢測方法，進(jìn)一步總結(jié)阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能障礙特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

綜上所述，阿爾茨海默病患者自主神經(jīng)功能障礙體現(xiàn)在消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，且與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，為阿爾茨海默病自主神經(jīng)功能障礙的診療和研究提供依據(jù)。

利益沖突無