炎性因子與急性腦梗死后抑郁的相關性分析

杜俊秋 趙連東 陸敬民 沈軍 汪雨倩 干益敏 程云

腦梗死是缺血性腦卒中的常見類型，腦組織缺血、缺氧性壞死后，聯系腦干與皮質的單胺5-羥色胺能神經元和腎上腺素能神經元及其傳導遭到破壞，腦內的單胺神經遞質減少可能導致患者表現抑郁癥狀[1]。腦卒中后抑郁(PSD)是指腦卒中發生后患者除了神經功能缺損癥狀之外，同時還表現興趣減退、情緒低落、自責自罪等[2]。抑郁情緒對腦梗死患者的身心健康的影響往往更顯著。近年來國內外越來越多的學者開始重視PSD，PSD影響了患者的功能康復，還增加了家庭、社會的負擔和死亡率。據文獻資料統計，腦卒中后抑郁的發病率為20%～60%[3]，遠期中樞神經系統并發癥的發生率也隨之增長[4]。當腦梗死患者伴發抑郁時，體內的細胞炎性因子聚集，損傷的神經元細胞的凋亡受到影響，甚至抑制腦部神經元的自身修復等，從而加快了PSD的進展。白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反應蛋白(CRP)和TNF-α是影響腦梗死患者神經細胞完整性及炎性反應的重要炎性因子[5-7]。對于腦梗死后抑郁(PSD)，神經科和精神科臨床醫生應該密切觀察病情變化，進行及時的臨床干預。回顧性分析神經內科治療的急性腦梗死后抑郁患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平，旨在及時辨別PSD，從而為指導臨床醫生更精準化的診療及康復提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2019年6月徐州醫科大學附屬淮安醫院診治的急性腦梗死患者220例，其中男144例，女76例；年齡48～72歲，平均年齡(53.67±6.92)歲；病程(1.1±11.2)月。病程2周時根據是否伴發PSD分為PSD組68例和非PSD組152例，收集220例腦梗死患者的性別、年齡、NIHSS評分、家族史、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、冠心病、高血脂等一般資料情況。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①按照《中華醫學會第四屆全國腦血管病會議》制定的相關的腦血管疾病診斷標準[8]；②PSD均符合美國精神病學會的診斷與統計手冊(DSM-Ⅳ)中的F32抑郁發作的診斷標準[9]，在起病14 d時進行診斷；③患者及家屬知曉同意并簽署同意書。

1.2.2 排除標準：①偏癱、失語、失認、昏迷等患者；②有精神病個人史或家族史；③有心肺等其他臟器功能障礙等疾病；④創傷、免疫、感染、血液系統疾病、惡性腫瘤等。

1.3 漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression rating scale，HAMD 24項版本)評價 由2名經過專業培訓的神經內科醫師分別對220例急性腦梗死患者在發病第14天時進行HAMD量表獨立評分，以平均值作為該患者的HAMD分值。評價標準：HAMD評分<7分為正常，7～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁[10]。患者評分≥7分納入PSD組；<7分則為非PSD組。

1.4 檢測方法 患者于入院24 h內和發病第14天時,清晨空腹采集肘部靜脈血10 ml，加入抗凝劑，1 000 r/min離心(離心半徑 10 cm)5 min，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平。運用羅氏生物檢測應用公司的檢測試劑盒，在奧林巴斯Au640全自動生化分析儀上檢測，靜置2 h后，立即送入實驗室檢測。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 PSD組患者的年齡和NIHSS評分均高于非PSD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組患者的性別比、卒中家庭史、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP入院24時比較 PSD組患者與非PSD組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平入院24 h時比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α入院24 h時比較

2.3 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α 14 d時比較 PSD組患者在入院14 d時的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平明顯高于非PSD組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α 14 d時比較

2.4 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α入院24 h和14 d時組間比較 PSD組患者在入院14 d時血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α均顯著升高，與入院24 h比較，差異有統計學意義(P<0.05)。非PSD組患者入院14 d前后的IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α入院24 h和14 d比較

2.5 PSD組中不同程度抑郁分組中血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α表達的比較 PSD組中重度抑郁患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α指標最高，輕度抑郁組患者的各項血清炎性因子指標最低。Spearman秩和相關分析顯示患者抑郁程度與血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α指標呈正相關(P<0.05)。見表5。

表5 不同程度抑郁患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α比較

3 討論

腦梗死是由于腦組織缺血、缺氧，壞死、軟化形成梗死的缺血性卒中[11]。其發病率不斷上升，具有高復發率、高致殘率及致死率的特點。腦梗死后引發的軀體和神經功能缺損可導致患者出現情感障礙和認知功能異常，情緒低落非常普遍，所以近些年來臨床醫師也高度關注這方面。腦梗死患者的日常生活自理能力減弱或喪失，影響了患者的家庭地位和社會交往能力。給他們帶來巨大的生理、心理上變化，甚至擔心無人照顧、居無定所等，一旦失去心理支持和關懷，患者容易產生抑郁情緒。一項危重腦梗死后抑郁癥的臨床治療隨訪研究報道，PSD治療總體有效率不足38%，而且復發率較高，病情緩解率低[12，13]。PSD多發生于腦梗死后1個月～2年，其中腦梗死后3月內發生PSD的幾率較高，有研究報道約為30%[14]。抑郁進展過程中出現會免疫調節的改變。很多研究相繼報道血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α升高與PSD關系密切[2,15，16]。

IL-1和TNF-α是炎性因子反應中重要的介質，對炎癥和免疫反應具有調節作用。濃度升高后會促使單核細胞或者巨噬細胞等破壞神經元細胞的完整性，中樞神經遞質異常釋放或傳遞，高度激活HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)，造成抑郁狀態。IL-6可以通過主動轉運機制或者透過特殊途徑進入腦組織，繼而誘發體內多種免疫細胞因子的級聯反應，激活CRP及免疫調節因子。IL-6的增加也會使(HPA軸)下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增強而導致抑郁。在大腦皮質、紋狀體、丘腦下部和小腦中能檢測到IL-18，由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟。有學者報道抗炎、抗自身免疫性疾病、某些精神疾病生理病理過程中都有IL-18的參與[10,17]。Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的產物。Hcy濃度上升阻礙了利用神經元細胞膜ATP的能力，阻礙去甲腎上腺素、一氧化氮和5-羥色胺等神經遞質的合成，導致非正常的神經電傳導，進而增加了抑郁的風險[7]。Hcy可能會激活NMDA受體使神經細胞凋亡，神經遞質的合成和代謝受到影響，導致血管內皮功能紊亂；重要化合物的含量減少后出現代謝紊亂[18]。CRP是一種急性時相性蛋白，促進血小板聚集，刺激體內自由基分泌，兩者相互作用會增加頸動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度，因此CRP常作為急性腦梗塞疾病診斷的依據，是對疾病發展進程進行判斷的一個指標[19]。CRP增多時導致體內出現大量炎性細胞因子。這時機體內環境代謝混亂，破壞了平衡，改變了大腦神經遞質的分泌，就可能產生抑郁癥或認知障礙[20,21]。

本文共選取急性腦梗死患者220例，PSD組68例，非PSD組152例。2組患者的一般情況分布無明顯差異(P>0.05)。PSD組患者的年齡和NIHSS評分均高于非PSD組(P<0.05)，提示年齡及神經功能受損的嚴重程度可能是發生PSD的危險因素[2]。2組患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平在入院24 h無明顯差異。14 d后復測PSD組的各項血清水平高于非PSD組，存在顯著性差異(P<0.05)。PSD組患者在入院14 d時血清各項指標與入院24 h比較，顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。非PSD組患者入院14 d前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。且血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP、TNF-α水平與PSD組患者HAMD評分存在正相關，提示血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平升高可能與PSD的發生有關。血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平增高，可能通過影響到炎性反應，使氧化應激障礙加劇，導致腦梗死后抑郁，這和既往多項學者的研究結果[15-17]一致。有學者認為重度抑郁的患者機體中出現的促腎上腺皮質激素分泌增加和皮質醇增多癥的臨床癥狀主要是通過致炎因子所引起的免疫應答而產生的[22]。本研究中PSD組根據抑郁程度不同分為輕、中、重3組，其中重度抑郁組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平最高，輕度抑郁組患者血清中相關指標水平最低，考慮血清中炎性因子的表達與腦梗死后抑郁有關。Spearman秩相關分析發現，腦梗死患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α與抑郁程度呈正相關，進一步提示了其與急性腦梗死后抑郁的關系。

綜上所述，本研究探討血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α等因子的表達與PSD的關系，為臨床上評估PSD患者的病情嚴重程度提供了積極參考。及時對急性腦梗死患者檢測血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平的變化，評估社會心理因素，有助于監測PSD的病情變化，為早期預防、診治PSD提供重要的幫助。盡早給予患者藥物治療聯合早期心理干預、物理治療等，促使PSD患者的心理康復。本研究的樣本量較小，對于急性腦梗死患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平與PSD的關系，以及可能導致PSD的其他危險因素尚需大樣本前瞻性研究來證實，為PSD的早期預測和干預提供更多的指導和幫助。