胃早癌患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)前后血清實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)水平及其意義*

楊蘭勤，龐路人，葉慧，張銘光

[1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 成都610000；2.成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院

（四川大學(xué)華西空港醫(yī)院） 急診科，四川 成都610000]

胃早癌（early gastric cancer，EGC）指無論是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞都僅局限于胃黏膜或黏膜下層的胃癌。EGC通過手術(shù)切除和常規(guī)淋巴結(jié)清掃即可獲得良好的治療效果，治愈率高達(dá)95.00%，但早期檢出率僅為20.00%[1-2]。近年來，內(nèi)鏡技術(shù)在胃癌診斷和治療中的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）由內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）發(fā)展而來，利用電刀等分離工具將位于黏膜層的病灶與基層進(jìn)行分離并完整切除。將ESD 用于EGC 手術(shù)可達(dá)到腫瘤根治的效果，有效減少術(shù)后腫瘤殘留和復(fù)發(fā)，同時(shí)ESD還具有創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)實(shí)用和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢[3]。有文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）、胃泌素-17（gastrin 17，G-17）和幽門螺桿菌抗體（Helicobacter pylori IgG antibody，Hp-IgG）均為胃癌早期篩查的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在EGC 鑒別診斷中具有重要參考價(jià)值。本文主要研究EGC 患者ESD 手術(shù)前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17 和Hp-IgG的表達(dá)水平及其意義。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月－2015年2月在本院行ESD治療的326 例EGC 患者作為研究對象。其中，男179 例，女147例，年齡35～82歲，平均（51.43±10.64）歲，病灶位置分別為胃竇部158 例、胃體部103 例和胃賁門部65例，病灶最大徑為0.6～5.4 cm，平均（1.92±0.61）cm，浸潤層次為M1 層298 例、M2 層20 例和M3 層8 例。另選取本院同期健康體檢者80 例進(jìn)行對照。其中，男41例，女39例，年齡30～80歲，平均（50.86±10.29）歲。兩組患者年齡和性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①病理組織活檢證實(shí)為EGC；②年齡≥18歲；③病灶局限于胃黏膜層且未見淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④患者基礎(chǔ)健康狀況良好且能配合完成相關(guān)研究；⑤患者及家屬均完全了解ESD治療和本研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他部位惡性腫瘤者；②伴嚴(yán)重感染或凝血障礙者；③伴精神疾病或認(rèn)知障礙者；④合并心、肺或腎等重要器官功能不全者。

1.2 研究方法

分別采集患者入院1 d 和ESD 術(shù)后3 個(gè)月的空腹外周靜脈血3 mL于EDTA-K2抗凝管中，以4 000 r/min離心10 min 后取上清，于-80℃保存?zhèn)溆谩２捎肊LISA法分別檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，并計(jì)算胃蛋白酶原比值（pepsinogen ratio，PGR）（PGR=PGⅠ/PGⅡ），所用儀器為羅氏Modular P800全自動(dòng)生化儀，試劑盒均購自武漢明德生物科技股份有限公司；采用膠體金法（試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司生產(chǎn)）檢測血清Hp-IgG 表達(dá)水平。健康對照組人群統(tǒng)一在體檢時(shí)采集空腹外周靜脈血3 mL，并檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G-17 和Hp-IgG。以上操作均嚴(yán)格按照說明書要求完成。

所有EGC患者術(shù)后隨訪5年，每年復(fù)查1次胃鏡以檢查腫瘤復(fù)發(fā)情況，診斷標(biāo)準(zhǔn)為胃鏡病理活檢發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞或高級(jí)別不典型增生。根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為復(fù)發(fā)組（n=21）和對照組（n=305），比較兩組的血清PGⅠ、PGⅡ、G-17 和Hp-IgG 水平，同時(shí)分析各指標(biāo)對腫瘤復(fù)發(fā)的影響及預(yù)測價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，手術(shù)前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，采用二元Logistic 回歸分析PGⅠ、PGⅡ、G-17 和Hp-IgG 水平對EGC 患者ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）來分析上述指標(biāo)對腫瘤復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGC 患者與健康人群血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG水平比較

EGC患者PGⅠ和PGR水平低于健康人群，G-17水平和Hp-IgG 陽性率高于健康人群，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 EGC患者與健康人群血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG水平比較Table 2 Comparison of serum PGⅠ，PGⅡ，G-17 and Hp-IgG levels between EGC patients and healthy people

2.2 復(fù)發(fā)組與對照組患者手術(shù)前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG水平比較

復(fù)發(fā)組與對照組患者術(shù)后3 個(gè)月血清PGⅠ和PGR 水平明顯升高（P＜0.05），G-17 水平明顯降低（P＜0.05）。復(fù)發(fā)組手術(shù)前后Hp-IgG 陽性率高于對照組，術(shù)后血清PGⅠ和PGR 水平低于對照組，血清G-17 水平高于對照組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 復(fù)發(fā)組與對照組手術(shù)前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG水平比較Table 3 Comparison of serum PGⅠ，PGⅡ，G-17 and Hp-IgG levels between recurrence group and control group before and after surgery

2.3 影響EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

二元Logistic 回歸分析（術(shù)后復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0）顯示，PGⅠ、Hp-IgG 和PGR 為影響EGC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素（P＜0.05）。見表4。

表4 影響EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of the factors influencing the postoperative recurrence of patients with EGC

2.4 PGⅠ、Hp-IgG 和G-17 對EGC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值

PGⅠ、Hp-IgG和PGR預(yù)測EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.772、0.612 和0.835，3 項(xiàng)指標(biāo)診斷價(jià)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5和附圖。

表5 PGⅠ、Hp-IgG和G-17對EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值Table 5 Predictive value of PGⅠ，Hp-IgG and G-17 on postoperative recurrence in patients with EGC

附圖 PGⅠ、Hp-IgG和G-17預(yù)測EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線Attached fig.ROC curves of PGⅠ，Hp-IgG and G-17 in predicting postoperative recurrence of patients with EGC

3 討論

胃癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一。2018年全球發(fā)病率和死亡率在男性中分別為第4 位和第3位，在女性中則均為第5位。我國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示：國內(nèi)2015年新增和死亡患者數(shù)量分別為67.9萬和49.8萬，死亡率僅次于肺癌，居第2位，在嚴(yán)重威脅患者身心健康的同時(shí)，給患者家庭和社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)[6-8]。胃癌早期診斷和干預(yù)對改善預(yù)后具有重要意義，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，EGC及癌前病變的檢查和治療水平均獲得明顯提升，其中ESD已在臨床獲得廣泛應(yīng)用。

血清胃功能檢查是評(píng)估胃黏膜狀態(tài)和診斷胃部疾病常用的方法，其安全無創(chuàng)、簡便易行，且可重復(fù)性良好，其中又以PGⅠ、PGⅡ和G-17 的應(yīng)用最為廣泛[9]。PGⅠ和PGⅡ是PG的兩種亞型，前者主要由胃底腺分泌，而胃底腺、胃竇幽門腺和十二指腸Brunner腺均可參與PGⅡ的合成。因此，當(dāng)胃黏膜因病變發(fā)生萎縮時(shí)，血清PGⅠ水平明顯降低，PGⅡ水平則保持穩(wěn)定或升高，從而導(dǎo)致PGR 明顯減少[10]。G-17 主要由胃竇G 細(xì)胞產(chǎn)生，是促進(jìn)胃酸分泌的重要激素，胃竇部病變可導(dǎo)致G 細(xì)胞數(shù)量和G-17 表達(dá)降低，而胃體部病變則可引起G-17 水平反饋性升高[11]。涂宏飛等[12]研究認(rèn)為，胃底腺息肉和胃癌患者血清PGⅡ、PGR和G-17水平存在明顯變化，對胃癌早期篩查具有重要參考意義。李世杰等[13]研究表明，血清PGⅠ、G-17 及PGR 與胃癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。因此，監(jiān)測PG、G-17及PGR的變化，可用于胃癌篩查和病情動(dòng)態(tài)評(píng)估。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染是引發(fā)胃癌的重要危險(xiǎn)因素，檢測Hp-IgG陽性率有利于判斷胃黏膜炎癥狀態(tài)，并預(yù)測胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與PG 聯(lián)合應(yīng)用可明顯提升預(yù)測準(zhǔn)確率[5]。本研究顯示，EGC患者血清G-17水平和Hp-IgG陽性率均明顯高于健康人群，PGⅠ和PGR 均明顯低于健康人群，表明EGC 患者PGⅠ、G-17 和Hp-IgG 表達(dá)存在明顯異常，且部分患者術(shù)后未完全恢復(fù)正常。因此，利用EGC 患者手術(shù)前后PG、G-17 和Hp-IgG 變化可為判斷腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后提供參考依據(jù)。另外，本研究中EGC 患者手術(shù)前后血清PGⅡ水平未見明顯變化，且與健康人群比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能與EGC 對胃黏膜損傷程度較輕、胃竇幽門腺和十二指腸Brunner腺代償性分泌增加有關(guān)。

ESD技術(shù)用于EGC治療已較為成熟，既往研究[14]認(rèn)為，其完整切除率可達(dá)94.90%～97.70%，且術(shù)后5年生存率約為83.10%～97.10%，與外科手術(shù)效果相當(dāng)，且術(shù)后并發(fā)癥明顯減少，對促進(jìn)患者康復(fù)具有明顯優(yōu)勢。本研究對326例經(jīng)ESD治療的EGC患者術(shù)后隨訪5年，結(jié)果顯示，腫瘤復(fù)發(fā)21 例（6.44%），進(jìn)一步比較PG、G-17 和Hp-IgG 變化顯示，復(fù)發(fā)組和對照組術(shù)后3個(gè)月血清PGⅠ和PGR水平均明顯升高，血清G-17水平均明顯降低，且復(fù)發(fā)組PGⅠ和PGR明顯低于對照組，G-17 明顯高于對照組，但復(fù)發(fā)組手術(shù)前后Hp-IgG 陽性率均高于對照組，提示PGⅠ、PGR和G-17與術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系密切。

EGC患者因胃黏膜腺體破壞導(dǎo)致PGⅠ分泌減少，G-17 水平可代償性升高，ESD 術(shù)中將腫瘤病灶完整切除，有利于胃壁生理結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，使PGⅠ合成增加和G-17 緩慢下降，但部分患者因致癌因子持續(xù)作用導(dǎo)致胃底腺基因受損，從而無法完全恢復(fù)[15-16]。本研究采用二元Logistic 回歸分析影響EGC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，結(jié)果顯示，PGⅠ、Hp-IgG和PGR均為影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，對預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)具有一定的參考價(jià)值。胃體和胃底均有可分泌G-17 的腺體，G-17 分泌存在代償機(jī)制，受腫瘤的影響相對較小，本研究結(jié)果也表明血清G-17水平與EGC術(shù)后復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系。

本研究分析PGⅠ和PGR 預(yù)測EGC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值，AUC 分別為0.772 和0.835，靈敏度分別為85.71%和76.19%，特異度分別為63.61%和83.61%，可見PGⅠ和PGR預(yù)測EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)均具有較高的靈敏度，可為評(píng)估EGC 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供重要參考依據(jù)，同時(shí)特異度相對偏低，可能與術(shù)后其他疾病對PGⅠ分泌造成干擾有關(guān)，PGR兼有PGⅠ和PGⅡ水平的變化，其預(yù)測EGC 術(shù)后復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確率更高。張君儒等[17]報(bào)道顯示，Hp 感染是胃癌復(fù)發(fā)的主要致病因素，本研究EGC 患者經(jīng)ESD 治療后，Hp-IgG 未見明顯變化，提示患者術(shù)后仍持續(xù)存在Hp 感染，并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究顯示，血清Hp-IgG 陽性率預(yù)測EGC術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.612，靈敏度和特異度分別為76.19%和46.23%，表明監(jiān)測EGC 患者術(shù)后Hp 感染狀態(tài)，對及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并進(jìn)行有效干預(yù)具有重要意義。

綜上所述，ESD是治療EGC的有效方法，監(jiān)測手術(shù)前后PG、G-17 和Hp-IgG 變化，可為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)提供參考依據(jù)。