類風濕關節炎患者血管內皮生長因子的變化及其相關性分析

龔雪　汪元

【摘 要】目的：觀察類風濕關節炎（RA）患者血管內皮生長因子（VEGF）的變化，并探討VEGF與其他指標和中醫癥狀的相關性。方法：選取38例活動期RA患者（活動組）、22例緩解期RA患者（緩解組）和20例正常體檢者（正常對照組），觀察3組VEGF變化，并探討RA患者VEGF數值與血小板計數（PLT）、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）等指標和中醫癥狀之間的關系。結果：活動組VEGF水平顯著高于緩解組和正常對照組，緩解組VEGF水平顯著高于正常對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。活動組VEGF與PLT、ESR、CRP、RF呈正相關（P < 0.05），與IgM呈負相關（P < 0.05）;緩解組VEGF與PLT、ESR、CRP呈正相關（P < 0.05）;活動組VEGF與關節腫脹、關節疼痛、肢體困倦、舌暗苔膩呈正相關（P < 0.05）;緩解組VEGF與關節腫脹、關節疼痛呈正相關（P < 0.05）。結論：RA患者的VEGF與所選指標及中醫癥狀有相關性，表明VEGF可在一定程度上反映RA疾病活動度，對臨床判斷疾病情況及用藥療效有一定價值。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕;血管內皮生長因子;實驗室指標;中醫癥狀

Changes and Correlation of Vascular Endothelial Growth Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis

GONG Xue，WANG Yuan

【ABSTRACT】Objective：To observe the changes of vascular endothelial growth factor（VEGF）in patients with rheumatoid arthritis（RA），and to explore its correlation with other indicators and TCM symptoms.Methods：Thirty-eight active RA patients（the active group），22 remission RA patients（the remission group）and 20 normal subjects（the normal control group）were selected to observe the changes of VEGF，and to explore the relationship between VEGF value，platelet count（PLT），rheumatoid factor（RF），erythrocyte sedimentation rate（ESR），C reactive protein（CRP）and TCM symptoms in RA patients.Results：The VEGF level of RA patients in the active group was significantly higher than that in the remission group and the normal control group，and the VEGF level in the remission group was significantly higher than that in the normal control group，the difference being statistically significant（P < 0.01）.VEGF in the active group was positively correlated with PLT，ESR，CRP and RF（P < 0.05），and negatively correlated with IgM（P < 0.05）.

VEGF in the remission group was positively correlated with PLT，ESR and CRP（P < 0.05）.

VEGF in the active group was positively correlated with joint swelling，joint pain，cumbersome fatigued limbs and dark and greasy tongue（P < 0.05）.VEGF in the remission group was positively correlated with joint swelling and joint pain（P < 0.05）.Conclusion：VEGF in RA patients is correlated with the selected indicators and TCM symptoms，which indicates that VEGF can reflect the disease activity of RA to a certain extent，and has a certain value in clinical judgment of disease situation and drug efficacy.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;vascular endothelial growth factor;laboratory indicators;TCM symptoms

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是有一定致殘力的慢性疾病，關節內、外分別以滑膜炎、血管炎為病理改變，滑膜異常增生形成的血管翳是造成關節、骨質受損的重要因素[1]。血管內皮生長因子（VEGF）刺激血管生長，推動滑膜炎癥反應和血管新生過程，加速了RA病程的進展[2]。近年來，VEGF對RA的影響成為研究熱點，越來越多的研究表明，VEGF與RA發病聯系緊密[3-5]。本研究通過觀察RA患者的VEGF表達水平及變化，并選取代表性的實驗室指標和中醫癥狀進行相關性分析，進一步了解VEGF對RA的病情影響及評價作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科住院的RA患者60例，根據DAS28評分[6]（≥2.6分為活動期，< 2.6分為緩解期）分為活動組38例和緩解組22例。活動組男15例，女23例;年齡21～74歲，平均（54.16±11.68）歲;病程1～42年，平均（18.53±12.91）年。緩解組男8例，女14例;年齡20～73歲，平均（48.95±14.84）歲;病程1.5～39年，平均（20.10±10.49）年。另設20例本院健康體檢者為正常對照組，男7例，女13例;年齡20～70歲，平均（49.50±13.35）歲。

1.2 診斷標準 西醫診斷按照2010年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）提出的RA診斷標準。中醫證型標準按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，以脾虛濕盛、脈絡痹阻型為基礎證型，結合臨床，癥選：關節腫脹、關節疼痛、肢體困倦、納食減少、口唇紫暗、舌暗苔膩。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準和中醫證型標準;②年齡18～75歲;③疾病診療資料完整;④受試對象均知情同意。

1.4 排除標準 ①重疊其他風濕病者;②合并重要臟器或系統嚴重疾病者;③妊娠或哺乳期婦女。

2 方 法

2.1 檢測指標及方法 抽取受試對象空腹靜脈血4 mL，取血清置于-20 ℃低溫環境保存，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測VEGF，化學法檢測血小板計數（PLT），魏氏法檢測紅細胞沉降率（ESR），免疫比濁法檢測補體C3、補體C4、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）。以中醫證候積分標準為基礎，結合臨床進行評價。

2.2 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。計量資料以表示，2組樣本比較采用

t檢驗，多組樣本比較采用單因素方差分析，采用Pearson相關性分析對各指標的相關性進行分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 3組VEGF水平比較 VEGF在RA活動組、緩解組、正常對照組水平依次降低，差異均有統計學意義（P < 0.01）。見表1。

3.2 RA患者VEGF水平與實驗室指標的相關性分析 活動組VEGF與PLT、ESR、CRP、RF呈正相關（P < 0.01或P < 0.05），與IgM呈負相關（P < 0.05），與抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA無相關性（P > 0.05）;緩解組VEGF與PLT、ESR、CRP呈正相關（P < 0.01或P < 0.05），與RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA、IgM無相關性（P > 0.05）。見表2。

3.3 RA患者VEGF水平與中醫癥狀的相關性分析 活動組VEGF與關節腫脹、關節疼痛、肢體困倦、舌暗苔膩呈正相關（P < 0.01或P < 0.05），與納食減少、口唇紫暗無相關性（P > 0.05）;緩解組VEGF與關節腫脹、關節疼痛呈正相關（P < 0.01或P < 0.05），與肢體困倦、納食減少、口唇紫暗、舌暗苔膩無相關性（P > 0.05）。見表3。

4 討 論

RA是慢性、關節炎癥性疾病。在多種因素誘導下，造成關節滑膜發生炎癥反應，伴隨滑膜的異常增生以及血管的不斷新生，形成具有一定侵蝕性、絨毛樣的血管翳，血管翳是關節破壞的病理基礎[6]，新生血管是這一病理基礎的重要啟動環節，VEGF是血管新生的促導介質[8]，是血管翳形成的關鍵因子。既往研究表明，RA患者VEGF表達水平增加，且與疾病活動性相關[9-12]，檢測VEGF水平對疾病的病情判斷有重要價值。本研究中，RA患者的VEGF水平顯著高于正常人，且活動組VEGF水平高于緩解組，與上述研究結果一致。

VEGF又稱血管通透因子，分子量34～42 kD，是血小板源生長細胞家族中的一員[13]。VEGF及其受體結合體是關鍵的血管生成調節系統之一[14-15]，VEGF所結合的受體形式多樣，主要有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受體。缺氧是導致VEGF水平增加的重要因素，RA患者的關節腔是一種低氧狀態，低氧刺激VEGF水平的增長，加重RA患者關節病變表現[16]。VEGF作用于內皮細胞，與其受體結合后加快細胞有絲分裂，促進血管通透性，發揮促進血管生成的作用，是加劇關節內、外病變的主要介質。在RA發生、發展過程中，VEGF起著關鍵作用。本研究結果顯示，活動組VEGF與PLT、ESR、CRP、RF呈正相關，緩解組VEGF與PLT、ESR、CRP呈正相關。這些實驗室指標能反映RA疾病活動性，由此判斷VEGF可作為評價RA病情的客觀指標，對判斷RA病情活動性有重要臨床參考價值。

RA屬中醫學“痹證”范疇，焦樹德將RA命名為“尪痹”[17]。中醫對RA的認識歷史悠遠，《素問·痹論篇》云：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹。”古代醫家多認為RA發病以正虛為本，邪實為標。RA關鍵的病理變化是脾虛痰濕阻絡，致氣血瘀滯。本研究結合臨床并參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，選取RA脾虛濕盛、脈絡痹阻證候，以關節腫脹、關節壓痛、肢體困倦、納食減少、口唇紫暗、舌暗苔膩等作為脾虛、濕盛、血瘀主要表現。通過本研究結果可見，活動組VEGF與關節腫脹、關節疼痛、肢體困倦、舌暗苔膩呈正相關，緩解組VEGF與關節腫脹、關節疼痛呈正相關，提示VEGF與中醫癥狀之間密切關聯。此外，PLT促進RA炎癥反應[18]，也是中醫血瘀表現的參考指標之一[19]。本研究結果顯示，RA患者VEGF與PLT存在相關性，進一步說明VEGF的中醫意義，可通過觀察VEGF水平，為中醫藥治療RA提供一定參考價值。

越來越多的研究證明，VEGF在RA發病中起到關鍵作用，如何以VEGF為切入點治療RA成為當今研究的一大熱點。本研究發現，RA患者VEGF與多種實驗室指標呈相關性，說明VEGF可作為反映疾病活動性的實驗室指標之一，可通過觀察VEGF水平對RA患者病情以及臨床用藥療效做出一定判斷。VEGF作為滑膜血管新生的正性調節因子，由其引導的下游分子及通路是一個復雜的體系，如何通過抑制VEGF水平干預血管新生和血管翳進程，進而延緩RA疾病進展，是下一步研究的重點。

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收稿日期：2020-08-07;修回日期：2020-09-16

基金項目：國家臨床重點專科中醫風濕病科建設項目（財社

〔2013〕239號）;安徽省重點實驗室建設項目（1306c083035）;安徽省教育廳2019年度高校拔尖人才培育資助項目（gxyq2019031）;安徽中醫藥大學2019～2020年度新安醫學教育部重點實驗室開放基金（2020xayx01）

作者單位：1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038;2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031

通信作者：汪元 安徽省合肥市蜀山區梅山路117號，275527101@qq.com