波爾定堿的藥理作用概述

趙晨蕾 郝龍龍 丁航

摘要：波爾定堿 （（S）-2，9-dihydroxy-1，10-dimethoxy-aporphine） 是一種阿樸啡生物堿，大量存在于boldo的葉子/樹皮中，Boldo是一種原產(chǎn)于智利的樹。在馬來西亞半島北部發(fā)現(xiàn)的樹中也發(fā)現(xiàn)了波爾定堿。口服或靜脈內(nèi)給藥后，血漿中的波爾定堿濃度迅速下降并顯示一級動力學(xué)類型。波爾定堿早先被廣泛報道為一種有效的“天然”抗氧化劑，并具有多種促進健康的特性，如抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病和細胞保護。波爾定堿 的這些活性歸因于其清除活性自由基的能力。

關(guān)鍵詞：波爾定堿;藥理作用

1藥理作用

1.1抗癲癇作用[1]

波爾定堿通過其抗氧化活性發(fā)揮抗癲癇作用。脂質(zhì)過氧化作為自由基的主要結(jié)果可能是會在病理條件下對細胞膜造成損害，在某些病理條件下，活性氧（ROS）參與癲癇發(fā)作的發(fā)展。波爾定堿是一種天然抗氧化劑，具有一些重要的藥理特性，這是由于其清除自由基的作用。同時，活性氧在癲癇發(fā)作的發(fā)病機制中具有重要作用;因此，通過像波爾定堿這樣的抗氧化劑減少它似乎對治療癲癇發(fā)作有效。波爾定堿給藥會增加小鼠全腦中的谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平。由于波爾定堿毒性低，其高劑量會導(dǎo)致哺乳動物物種的副作用、毒性或致死性;因此它可以被認為是一種新的抗驚厥劑。

1.2改善學(xué)習(xí)記憶功能作用

學(xué)習(xí)和記憶缺陷可能是由于膽堿能神經(jīng)元的喪失和腦乙酰膽堿水平的降低;氧化應(yīng)激增加和缺氧。乙酰膽堿通過改變神經(jīng)元興奮性、影響突觸傳遞和誘導(dǎo)突觸可塑性來促進記憶過程。乙酰膽堿酯酶（AChE）酶代謝乙酰膽堿，因此，抑制AChE活性已成為治療認知缺陷的最有希望的策略之一。此外，阿爾茨海默病患者的大腦存在一定程度的抗氧化失衡，這可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強。另一方面，缺氧通過減少膽堿的摻入來減少大腦中乙酰膽堿的合成，導(dǎo)致神經(jīng)變性和記憶力減退。

波爾定堿顯著逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿、亞硝酸鈉和衰老引起的小鼠健忘癥。此外，波爾定堿可減輕氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為大腦丙二醛和大腦亞硝酸鹽水平顯著降低，年輕和老年小鼠的大腦GSH水平顯著增加。在年輕和老年小鼠中，波爾定堿也顯著抑制腦乙酰膽堿酯酶活性。總之，連續(xù)7天給予波爾定堿顯示出年輕和老年小鼠學(xué)習(xí)和記憶的顯著改善，這可能是通過抑制腦乙酰膽堿酯酶活性和減輕腦氧化應(yīng)激。

1.3改善血管氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙作用

波爾定堿可以通過多種機制對內(nèi)皮產(chǎn)生積極影響，主要是通過抑制O22的過度產(chǎn)生和清除來保護NO免于降解，此外還通過促進eNOS磷酸化來增加NO生物利用度[3]。此外，波爾定堿通過抑制O22的產(chǎn)生和減弱過氧化誘導(dǎo)的產(chǎn)物形成來減輕大鼠STZ誘導(dǎo)的糖尿病的發(fā)展。目前的結(jié)果進一步支持了波爾定堿作為一種天然有效的抗氧化劑的潛在用途，其具有針對與氧化應(yīng)激相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙的保護作用，如高血壓和糖尿病等慢性疾病。

1.4抗骨質(zhì)疏松作用

骨質(zhì)疏松癥是由骨吸收和骨形成之間的不平衡引起的一個巨大的健康問題。波爾定堿可以通過抑制破骨細胞生成來預(yù)防雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥。它是由骨形成和骨吸收之間的不平衡引起的。這種不平衡導(dǎo)致骨量減少和骨結(jié)構(gòu)異常，增加脆性骨折的風(fēng)險。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是骨質(zhì)疏松癥的主要類型之一，其起源于更年期卵巢功能的停止以及遺傳和非遺傳因素，這些因素會加劇和延長絕經(jīng)后早期骨質(zhì)流失的快速階段[4]。波爾定堿通過抑制骨吸收而不影響體內(nèi)骨形成來改善雌激素缺乏引起的骨丟失。

1.5促進膽汁產(chǎn)生的作用

膽汁形成（BF）是肝臟的基本功能，涉及兩個主要途徑：膽汁酸依賴性膽汁流動（BADF）和膽汁酸非依賴性膽汁排出（BAIF）。關(guān)于BADF，膽汁生產(chǎn)是通過膽汁酸實現(xiàn)的，膽汁酸是主要的內(nèi)源性滲透膽汁成分。BAIF的關(guān)鍵是Mrp2轉(zhuǎn)運蛋白的功能，然而，膽汁分泌GSH及其氧化形式（GSSG）也是BAIF的主要決定因素。因此，調(diào)節(jié)負責(zé)BADF或BAIF的機制可能反過來改變其內(nèi)源性和外源性底物的消除率。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該試劑可通過分子本身的直接滲透活性立即增加膽汁生成，但應(yīng)以足夠的劑量給藥，以達到10μm或更高的膽汁濃度。由于該試劑的半衰期較短，因此波爾定堿的作用是短期的，并且與BADF或BAIF機制無關(guān)。相比之下，基于FXR介導(dǎo)的Bsep轉(zhuǎn)運蛋白上調(diào)，隨后刺激BA膽汁分泌，以50mg/kg/天的劑量長期預(yù)處理可能會誘導(dǎo)持續(xù)的輕度膽汁淤積。

2討論與展望

波爾定堿已被證明具有許多藥理特性，例如抗炎、解熱、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、抗血小板、抗腫瘤和細胞保護作用。波爾定堿的作用可能與其抗氧化活性有關(guān)，因為它抑制人肝微粒體中的脂質(zhì)過氧化，從而清除羥基自由基。總之，波爾定堿具有抗癲癇、抗驚厥作用，改善記憶學(xué)習(xí)功能的作用，改善血管氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙作用，抗骨質(zhì)疏松作用，促進膽汁產(chǎn)生等作用。

參考文獻

[1].Leila Moezi， Siranoush Yahosseini， Akram Jamshizadeh， Fateme Pirsalami; Acute 波爾定堿 Treatment Induces Anti-convulsant Effects in Mice through its Antioxidant Activity. Drug research 2019 Apr;69（4）：227-233 doi：10.1055/a-0659-2478

[2].王衍彬，童曉青，劉本同，于金慧，錢華.天臺烏藥不同生長年份塊根中波爾定堿的分離與含量測定[J].中國現(xiàn)代中藥，2010，12（09）：28-30.

[3].林曉婉，王瑞琪，譚銀豐，張小坡. 阿樸菲類生物堿的藥代動力學(xué)研究進展[J]. 藥學(xué)進展，2020，44（06）：451-458

[4].楊華，郭元滿，譚澤云，謝金華，張飛飛，胡高云.HPLC法同時測定四磨湯滴丸中辛弗林、檳榔堿和去甲異波爾定的含量[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，22（02）：40-43.