低分子肝素對高危妊娠孕產婦深靜脈血栓形成的預防效果分析

肖苑玲，潘石蕾，李欣然，田丹，胡冬梅

南方醫科大學珠江醫院婦產科，廣州 510280

孕產婦血液處于高凝狀態，同時因受增大的子宮壓迫，下肢靜脈血液回流速度變慢，容易發生深靜脈血栓(deep venous thromboembolic，DVT)，尤其是下肢DVT[1]甚至可導致肺栓塞，嚴重影響孕產婦和胎兒的生命安全。而高危妊娠孕產婦，如有血栓病史或家族史，合并易栓癥、系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征等凝血、免疫系統疾病，雙胎妊娠，合并妊娠高血壓、妊娠糖尿病等孕期并發癥，肥胖、多產、剖宮產、產后出血等，則更容易發生DVT[2]。因此，對伴有血栓高發風險的孕產婦，預防妊娠期及產褥期DVT可降低其死亡風險并避免因DVT而導致的胎兒丟失，具有重要的臨床意義。但目前國內對于如何預防孕產婦血栓形成的報道較少。自2019年1月以來，南方醫科大學珠江醫院對所有孕產婦進行血栓高危因素評分，并針對有高風險因素的孕產婦應用低分子肝素(LMWH)預防血栓形成，取得了滿意效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集南方醫科大學珠江醫院2019年1月－2020年7月應用LMWH預防DVT形成的1099例高危妊娠病例作為LMWH組。因2019年之后評估有血栓高危因素的孕產婦均常規使用了LMWH預防血栓形成，故選取2016年1月－2018年12月未使用LMWH的2107例高危妊娠病例作為對照組。DVT的診斷依據為：患者出現患肢疼痛、腫脹或頭痛等癥狀，查體患肢(如腿圍)較對側增大、腓腸肌壓痛等，凝血功能檢查D-二聚體可升高。確診依據為血管超聲檢查提示DVT形成。本研究已通過南方醫科大學珠江醫院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標 包括孕產婦的年齡，孕產次，受孕方式，孕前的體重指數，是否有血栓病史或家族史，是否有吸煙、飲酒、吸毒等不良嗜好，分娩方式，是否有妊娠期合并癥及并發癥(如妊娠高血壓、系統性紅斑狼瘡、易栓癥、妊娠糖尿病等)，是否有分娩并發癥如產后出血等。應用LMWH前及應用期間每月定期復查血常規、凝血功能、肝腎功能等指標。

1.3 血栓高危因素評分標準及LMWH使用時間 參考相關文獻[3]及2015年英國皇家婦產科醫師學會(RCOG)指南[4]，對所有孕產婦進行血栓高危因素評分(表1)。主要依據患者的年齡、產次、體重指數、受孕方式(是否為人工受孕)、分娩方式(是否為剖宮產)、是否為多胎妊娠、有無孕前血栓病史及血栓家族史、有無孕期并發癥及合并癥(如妊娠糖尿病、妊娠高血壓疾病、易栓癥、抗磷脂綜合征等)、有無胎膜早破(＞24 h)、是否發生產后出血等進行綜合評分。評分分為產前≥4分，產前=3分，產后≥3分，產后=2分。對產前評分≥4分者，早孕期開始應用LMWH預防血栓形成；產前評分=3分者，孕28周開始預防應用LMWH。產后評分≥3分者，產后至少使用LMWH 7 d；產后評分=2分者，住院期間使用LMWH。孕期有血栓形成或既往有DVT病史者，產后LMWH使用42 d。

表1 妊娠期及產褥期VTE危險因素評分標準Tab.1 Scoring criteria of VTE risk factors in high-risk pregnant women during pregnancy and puerperium

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況比較 兩組孕產婦年齡，使用LMWH前血小板計數、纖維蛋白原及D-二聚體等凝血功能指標差異均無統計學意義(P＞0.05，表2)。

2.2 并發癥比較 LMWH組產前血栓高危因素評分≥4分者3例、=3分者37例，產后評分≥3分者476例、=2分者583例；應用LMWH后孕期及產褥期無新發血栓形成。對照組產前血栓高危因素評分≥4分者4例、=3分者18例，產后評分≥3分者816例、=2分者1269例；孕期及產褥期共有24例發生DVT，其中下肢DVT 22例，上肢DVT 1例，頸靜脈DVT 1例。兩組DVT發生率比較差異有統計學意義(P=0.000，表3)。LMWH組產前評分≥3分者發生胎盤早剝2例(2/40)，對照組產前評分≥3分者發生胎盤早剝1例(1/22)，兩組產前胎盤早剝發生率比較差異無統計學意義(P=0.931)。兩組產后2 h出血量、剖宮產率、新生兒出生天數、新生兒窒息率等比較差異均無統計學意義(P＞0.05，表3)。兩組使用LMWH期間均定期監測血常規、凝血功能、肝腎功能等指標，均未發生嚴重血小板減少、凝血功能異常、肝腎功能損害。孕期均未發生顱內出血、嚴重的皮下出血等出血并發癥。

表2 兩組高危妊娠患者一般情況比較(±s)Tab.2 The general data of the pregnant women with high risk factors in two groups (x±s)

表2 兩組高危妊娠患者一般情況比較(±s)Tab.2 The general data of the pregnant women with high risk factors in two groups (x±s)

LMWH. 低分子肝素

組別 年齡(歲) 血小板(×109/L) 纖維蛋白原(g/L) D-二聚體(mg/L)LMWH組(n=1099) 30.11±0.14 238.1±80.13 4.35±1.16 1.79±1.85對照組(n=2107) 29.90±0.17 206.6±50.08 4.28±0.75 1.68±1.54 P 0.344 0.079 0.205 0.803

表3 兩組高危妊娠患者并發癥情況比較Tab.3 Comparison of the complications between the pregnant women with high risk factors in two groups

3 討 論

靜脈血栓形成的高危因素主要為血流淤滯、血管損傷及高凝狀態[5]。目前的觀點認為，高危妊娠孕產婦較正常妊娠孕產婦更容易發生DVT[6]，需根據高危評分常規預防DVT的形成。而高齡(＞35周歲)、孕前肥胖、多胎妊娠是孕婦DVT形成的高危因素[7]。妊娠期DVT的發生率隨孕婦體重的增加而增高，＞35歲孕產婦發生靜脈血栓栓塞癥的相對危險度增加約2倍[8]。有研究發現，對于高危妊娠孕產婦，產程延長、合并妊娠高血壓疾病、產后出血等均可增加其血栓形成的風險[9]。合并易栓癥、SLE等凝血系統疾病、自身免疫系統疾病等亦是導致妊娠期DVT形成的重要原因[10]。還有研究發現，妊娠糖尿病患者存在血小板活化現象，長期高血糖可損傷血管內皮，使血栓形成發生率增高[11]，因此，本研究將妊娠糖尿病也納入血栓形成的高危因素。本課題組既往研究發現，大部分發生DVT的孕產婦均存在高危因素[12]，因此，很有必要對孕產婦進行血栓高危因素評分，并根據評分結果有針對性地預防血栓形成，以盡量避免孕產婦發生DVT。

目前對于血栓的預防及治療仍主要采用生活方式干預及注射LMWH[13]。LMWH對Ⅹa和Ⅻa因子的抑制作用較強，但對血小板功能的影響較小，因此可減少出血等不良反應。此外，LMWH與血漿蛋白結合能力低，生物利用度更高[14]。同時，LMWH不通過胎盤，不引起胎兒畸形，安全可靠[15]。但是，對具有血栓形成高危因素的孕產婦，LMWH的使用時間目前尚無定論。本研究對產后高危因素評分≥3分者(除外血栓病史及孕期血栓形成者)統一采用產后注射LMWH 7 d的方案，并囑產婦盡量避免長期臥床，所有產婦均未發生血栓。此方法提高了患者的依從性，同時減少了長時間使用LMWH帶來的不利影響。本研究在LMWH治療期間定期監測孕產婦的相關血液學指標，因此未發生嚴重的血小板減少、肝腎功能損害、顱內出血等并發癥，與對照組比較，LMWH組孕婦產后2 h出血量未見增加，胎盤早剝發生率、剖宮產率、新生兒窒息率及早產發生率均未增高。

綜上所述，本研究結果表明，LMWH能有效預防孕產婦發生DVT，且安全性高。因此，臨床上應對所有孕產婦進行血栓高危因素評分，對有血栓形成高風險的孕產婦根據評分結果采取相應的預防措施，可有效避免孕產婦發生DVT，降低孕產婦并發癥及死亡發生率，并減少因此帶來的胎兒丟失。孕期及產褥期應用LMWH不增加產前、產后出血量，未增高剖宮產率、早產及新生兒窒息率等，提示其安全、有效，無明顯不良反應。但本研究為回顧性研究，且觀察指標有限，后續將進一步進行前瞻性對照研究，更深入地探討LMWH對孕產婦DVT的預防作用，同時可結合物理治療如下肢氣壓治療等，以達到更好的預防血栓形成的效果。