房間隔缺損合并先天性纖維蛋白原缺乏的體外循環圍術期管理：1例報告并文獻復習

李楊，李洪利，齊德林，馮磊，李超，丁瑞田，劉燕暉，尚學斌

首都醫科大學宣武醫院心臟外科，北京 100053

先天性纖維蛋白原缺乏癥(congenital fibrinogen deficiency，CFD)是一種十分罕見的常染色體遺傳病，由于機體合成的纖維蛋白原數量減少(甚至缺如)和(或)分子結構異常而造成凝血功能障礙，患者可表現自發出血、外傷后出血、顱內出血、血栓栓塞等并發癥[1]。自1920年首次報道以來，目前全世界已發現約150例，發病率約為百萬分之一[2]。CFD是體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)心臟術后出血過多的重要原因之一。房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)是原始房間隔在胚胎發育過程中出現異常，致左、右心房之間遺留孔隙，根據發生學的不同可分為原發孔型和繼發孔型[3]。對于不宜介入治療的繼發孔ASD(以左向右分流為主)可實施外科手術治療。通常情況下，常規CPB輔助下修補ASD難度不大，但對于合并CFD的ASD患者，實施外科手術具有較高的術后出血風險。目前關于ASD合并CFD治療的圍術期管理尚缺乏循證醫學證據，補充纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)的方案仍存在爭議。本研究報告1例ASD合并CFD患者CPB的圍術期管理情況并進行文獻復習。

1 資料與方法

1.1 臨床病史 患者女，30歲，因體檢發現ASD 8個月為主訴入院，患者幼年經常發生上呼吸道感染，偶伴肺炎，隨著年齡增長，發生頻率下降，8個月前單位體檢時行心臟超聲發現房間隔連續性中斷，肺動脈高壓，醫師建議手術治療，為進一步診治來本院。平素活動后無胸悶、氣短、心慌及乏力等不適，無發紺，飲食及二便正常，體重無明顯下降。既往史：受傷后出血時間延長，2009－2017年因黃體破裂曾行4次卵巢修補術，為預防黃體破裂，長期服用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)。家族史：母親有低FIB病史，父母為近親結婚。

1.2 入院查體 體溫36.5 ℃，血壓120/80 mmHg，心率82次/min，呼吸18次/min，經皮動脈血氧飽和度100%，營養一般，體型消瘦，面色蒼白，口唇無發紺，咽部無紅腫，扁桃體及甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，雙側呼吸動度一致，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，未觸及胸膜摩擦感，心前區無隆起，心尖搏動在左側第五肋間鎖骨中線內0.5 cm，未觸及震顫，心音有力，律齊，胸骨左緣2～3肋間可聞及3/6級柔和的收縮期雜音，P2亢進伴固定分裂，未聞及心包摩擦音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未及，腸鳴音4次/min，四肢關節無畸形，無杵狀指/趾，神經病理征陰性。

1.3 輔助檢查 血常規：白細胞10.05×109/L[參考值(4.0～10.0)×109/L]，血紅蛋白127 g/L(參考值110～150 g/L)，血小板341×1012/L[參考值(100～300)×1012/L]。生化：乳酸脫氫酶275 U/L (參考值109～245 U/L)，球蛋白37.7 g/L(參考值25～35 g/L)，低密度脂蛋白3.73 mmol/L(參考值2.08～3.12 mmol/L)，載脂蛋白A1 1.64 g/L(參考值1.0～1.6 g/L)。凝血功能檢查結果如表1所示。動脈血氣分析：pH 7.41，PaO292.5 mmHg(參考值8 0 ～1 0 0 m m Hg)，PaCO23 3 m m Hg(參考值3 5 ～4 5 m m H g)，乳酸1.5 m m o l/L(參考值0.4～1.8 mmol/L)。

表1 ASD合并CFD患者凝血功能檢查結果Tab.1 Results of coagulation function examination of patients with atrial septal defect and congenital fibrinogen deficiency

1.4 心電圖及影像學檢查 心電圖檢查示：導聯Ⅰ以負向波為主，導聯Ⅲ以正向波為主(R＞S)，導聯Ⅱ、Ⅲ和avF中P波振幅＞0.25 mV，導聯Ⅰ的S波加深，avR以正向波為主(R＞Q)，avR的R波＞0.5 mV，V1的R波增高，V5的S波增深，RV1+SV5＞1.2 mV，V1和V2導聯QRS波群呈M形態改變，QRS波群的時限≥0.12 s。X線片示：右心增大，肺動脈段突出，主動脈結小，肺紋理增多，心胸比例0.55。心臟超聲檢查示：房間隔中部回聲中斷約34 mm，彩色多普勒超聲探及收縮期左向右分流，分流速度115 cm/s，缺損邊緣距上腔靜脈約7 mm，距下腔靜脈約6 mm，三尖瓣反流壓差66 mmHg，估測肺動脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)76 mmHg，射血分數(ejection fraction，EF)64%。術前頭顱CT和MRI檢查已排除腦、脊髓血管畸形。

1.5 診斷及治療 術前診斷：先天性心臟病，繼發孔ASD(中央型，左向右分流)，肺動脈高壓(重度)，右心擴大，三尖瓣反流(中度)，CFD，卵巢黃體破裂修復術后。術前3 d，每天靜脈給予人FIB 4 g(深圳衛光生物制品股份有限公司，國藥準字1S520000)。患者于2019年12月26日在全麻CPB下行不停跳ASD修補術，手術當日晨再次復查凝血功能(表1)，術中常規正中開胸，肝素化(3 mg/kg)，經主動脈及上、下腔靜脈插管，建立CPB，鼻溫降至34 ℃，阻斷上、下腔靜脈，并行循環，頭低右側抬高體位，心臟不停跳，切開右房，4-0 Prolene線直接縫合ASD，打結前囑麻醉膨肺，左心排氣，術中給予人FIB 2 g，探查三尖瓣瓣葉完整，三尖瓣前瓣和后瓣對合欠佳，外交界間斷縫合兩針，反復注水試驗，未見明顯反流，5-0 Prolene線連續縫合關閉右房切口，開放上下腔靜脈阻斷帶，魚精蛋白1:1中和肝素，順利停機拔管，再給予人FIB 2 g，手術時間3.5 h，CPB時間45 min。

1.6 術后情況 術后安返ICU病房，呼吸機輔助時間4 h，拔除氣管插管，術后輸入新鮮冰凍血漿600 ml，紅細胞2 U，第2天轉回普通病房。術后每天滴注人FIB 4 g，連續5 d。胸腔縱隔引流量：第1天400 ml，第2天600 ml，第3天560 ml，第4天130 ml，第4天拔除胸腔引流管。術后未發生出血及血栓栓塞并發癥，凝血相關指標如表2所示，切口愈合佳，術后第7天出院。

1.7 隨訪 術后3個月門診隨訪，患者手術切口愈合佳，無自發性出血。復查心臟超聲提示房間隔未見殘余分流，少量心包積液，EF為67%。

表2 ASD合并CFD患者術后復查的凝血相關指標Tab.2 Coagulation related indexes of postoperative reexamination of patients with atrial septal defect and congenital fibrinogen deficiency

2 文獻復習

以“congenital fibrinogen deficiency”“hypofibrinogenemia”“cardiac surgery”“cardiopulmonary bypass”和“perioperative management”為關鍵詞，在PubMed數據庫中檢索英文文獻并獲取全文(截至2020年1月31日)，共檢索到英文文獻8篇(研究對象為人類)[4-11]，包括875例CPB心臟手術后低蛋白血癥患者，其中男604例(69.0%)，女271例(31.0%)。

其中6篇為個案報告[4-9]，包括嬰幼兒1例(出生后5 d，體重2.5 kg)，成人5例，均為男性，年齡(27.6±8.4)歲，中位年齡22.5歲。其中美國2例，英國1例，澳大利亞1例，加拿大1例，印度1例。所有患者均診斷為CFD，臨床表現多樣，包括自發性出血1例，左頸內動脈急性閉塞導致的左側大腦中部區域腦梗死1例，因嚴重酸血癥出現呼吸驟停和彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)1例，此外大多數患者有受傷后出血時間延長。術前給予新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板及FIB替代治療，維持血清中FIB含量＞1.0 g/L。 心臟手術均在CPB下完成，手術方式包括肺動脈狹窄解除術、主動脈贅生物清除術、主動脈瓣膜狹窄解除術、主動脈瓣膜置換+冠狀動脈搭橋術、ADS修補及主動脈弓中斷矯正術。CPB時間(132±37) min(中位時間135 min)，手術時間(188±56) min(中位時間192 min)。術后未見出血并發癥，二次開胸手術取出冠脈血栓1例，合并真菌感染死亡1例。

德國Ranucci等[10]報道了一項單中心、前瞻性、隨機、安慰劑對照、雙盲研究，共納入116例接受心臟手術的患者，預計體外循環持續時間＞90 min。治療組患者在魚精蛋白中和肝素后輸注FIB濃縮物，對照組給予生理鹽水，結果顯示，治療組患者的血液制品使用率明顯降低(OR=0.40，95%CI 0.19～0.84，P=0.015)，術后出血量明顯減少[355(250～600) ml vs. 300(200～400) ml，P=0.042]，表明輸注FIB濃縮物減輕了復雜心臟手術的術后出血，可明顯減少血液制品用量。

加拿大Callum等[11]報道了一系列心臟外科術后出現明顯出血及低FIB血癥的成人患者，共735例，中位年齡64歲，30%為女性，72%接受復雜手術，95%有中重度出血，治療前FIB＜1.6 g/L。將患者隨機分為兩組，其中372例CPB心臟手術后24 h給予FIB濃縮物4 g，363例給予冷沉淀10 U。統計術后24 h血液制品(紅細胞、血小板和血漿)的輸注量，以評價非劣效應(非劣效比值閾值＜1.2)。結果顯示，FIB濃縮物組為16.3(95% CI 14.9～17.8) U，冷沉淀組為17.0(95% CI 15.6～18.6) U，FIB濃縮物對于減少CBP術后24 h血液制品輸注量不劣于冷沉淀(非劣效性P＜0.001)。FIB濃縮物組26例(7.0%)、冷沉淀組35例(9.6%)發生血栓栓塞事件。該結果表明對于CFD心臟術后患者，可以考慮使用FIB濃縮物治療出血。

3 討 論

出血過多是心臟手術后常見的并發癥，CFD是導致出血的重要原因之一[12]。CFD是一種罕見的常染色體隱性或顯性遺傳病，發病率約為百萬分之一。CFD包括FIB數量異常和質量異常兩類，其中數量異常包括低FIB血癥(血液中FIB＜1.0 g/L，為雜合子型)和無FIB血癥(血液中FIB缺如或檢測微量，為純合子型)，質量異常為FIB分子結構異常，此類型可合并數量異常。該病的臨床表現多樣，低FIB血癥的患者常無出血癥狀或者癥狀較輕，大多數有受傷后出血時間延長；無FIB血癥的患者以全身各部位自發出血為特征；質量異常FIB血癥的患者可有出血和栓塞癥狀并存。CFD診斷主要依據實驗FIB定量檢測，除外可引起繼發性FIB減少的原發病(如嚴重感染、肝功能異常、DIC、大劑量糖皮質激素治療、溶栓藥或者肝素使用過量等情況)，伴或不伴有家族史[13-15]。本病例血液中FIB降低，未治療前多次復查均＜0.6 g/L，排除可能繼發FIB降低的疾病，平時有受傷后出血時間延長，但無自發性出血，其母親為低FIB血癥，父母為近親結婚，診斷為雜合子型CFD。

FIB是人體血液循環中最豐富的凝血因子，通過促進血栓形成和血小板聚集，在血栓形成和凝血級聯反應中發揮重要作用。CPB是一種非生理過程，研究發現，長時間CPB可使血漿FIB含量和活力均受到損害，圍術期滲血增多，常需大量異體輸血。由于FIB在體內儲備有限，其水平降低到1.5～2.0 g/L即會損傷凝血功能，增加出血并發癥的可能。低FIB被認為是CPB心臟術后出血的重要預測因子[16]。合并CFD的患者行CPB心臟手術往往出現嚴重的術后出血并發癥。有研究發現，FIB每降低1 g/L，術后出血風險可增加數倍[17]。因此，對于CFD患者，術前補充FIB可降低CPB圍術期出血風險，術前血液中FIB含量應至少達到1.5 g/L，其手術出血的風險才可與非CFD患者相當。血液病診療指南推薦輸注FIB、冷沉淀物或者新鮮冰凍血漿補充血液FIB[18]。靜脈輸入FIB 1 g可提升血液中FIB約0.25 g/L，每單位冷沉淀物約提高血液FIB 0.06 g/L。如果沒有FIB和冷沉淀物，也可用新鮮冰凍血漿替代治療，每100 ml新鮮冰凍血漿可提供FIB 0.2～0.3 g。根據患者的體重、血容量和血漿FIB濃度，計算注射替代品的量，以達到血液FIB的目標值。由于FIB的半衰期為3～4 d，所以需要間隔3～4 d繼續替代治療。

大量研究證實，CPB患者有目的地補充FIB能夠快速恢復凝血功能，避免或盡量減少輸注同種異體血漿，從而減少術后出血[19]。本病例采用靜脈輸注人FIB的圍術期管理方法，取得了良好的治療效果，圍術期凝血相關指標保持穩定，未見出血及血栓栓塞等并發癥發生。術前3 d連續輸注人FIB 4 g/d， 維持血漿FIB＞1.5 g/L。由于CPB可破壞血液成分，造成凝血功能異常，特別是深低溫停循環會消耗大量的凝血因子，因此心臟手術應盡可能采取非CPB的方式，如采用CPB手術，應盡可能采用淺低溫或者不停跳的方式。在CPB中和停機后分別輸注2 g人FIB，可減少術后出血和血液制品的使用量。術后5 d血漿FIB仍需維持在1.5 g/L以上，密切監測胸腔及縱隔出血量和引流量，確認無活動性出血，胸腔縱隔引流不多，拔除引流管后再降低FIB的輸注量。術后第5天開始維持FIB在1.0 g/L以上即可，直至拆線，拆線出院后不需要預防性補充FIB。

圍術期應及時復查FIB定量及凝血功能，以指導替代治療。實際上，CFD并不影響血紅蛋白及血小板的質量和功能，替代治療前后均能保持正常水平。傳統實驗室凝血功能檢查周期長，存在監測滯后的缺陷。目前，現場即時的旋轉血栓彈力圖(rotational thromboelastometry，ROTEM)可幫助醫師更快速、完整地了解患者的凝血功能狀態，更好地指導圍術期替代治療[13,15]。在CPB心臟手術后，如果沒有手術出血，內源性FIB可以每小時0.08 g/L的速度自然恢復。單純根據體外循環后一段時間單點測量血漿FIB而進行FIB濃縮物輸注是不合理的。因此，對于體外循環術后低FIB患者應多時間點檢測凝血功能，以調整FIB濃縮物的用量。術后2 d，每6～8 h檢測一次凝血功能為宜。

除圍術期補充足夠的FIB外，手術操作本身也可影響患者的治療效果。因此，手術操作應盡可能快，止血要充分，手術時間應盡可能短。本例術前診斷繼發孔ASD(左向右分流)，合并三尖瓣中度反流和肺動脈重度高壓，不宜行介入封堵，因此醫師采取外科手術治療的方法，手術方式為CPB輔助不停跳ASD修補術，與CPB停跳心內直視缺損修補相比，此手術方法操作簡單，可縮短手術時間，減少術中出血以及纖維蛋白原的降解。對于CPB的全肝素化，術中及術后需要警惕硬膜外血腫及顱內出血的風險[20]。術中應嚴密監測，及時發現異常，若術后出現新發的或持續進展的背痛、感覺或運動缺失、二便失禁等神經系統癥狀，應盡可能快速地進行頭部CT或MRI檢查，以明確是否存在腦血管意外，同時盡快請神經科醫師會診評估，決定進一步的干預措施。

綜上所述，FIB缺乏是導致CPB心臟手術后出血過多的重要原因之一。圍術期需要補充FIB、冷沉淀或者新鮮冰凍血漿，以提高血漿FIB水平，預防術后出血。根據患者圍術期的FIB定量和凝血相關指標，綜合評估患者的凝血狀態，并結合替代治療的反應性和有效性，做出個體化的CPB圍術期管理方案。