兒童新型冠狀病毒肺炎流行病學(xué)特點(diǎn)及機(jī)制分析

鄧全敏 梁萍 綜述 劉瀚旻 審校

（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041）

自2019 年12 月以來(lái)，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的廣泛傳播已導(dǎo)致當(dāng)前世界范圍內(nèi)最大的公共衛(wèi)生危機(jī)。截至2021年1 月，SARS-CoV-2 已造成逾2 000 000 人數(shù)死亡[1]。在不同年齡層次患者中，SARS-CoV-2 造成的急性呼吸道感染程度不同。被病毒感染的患兒通常只表現(xiàn)出類感冒癥狀，例如咳嗽、發(fā)燒和咽痛。在對(duì)107 例感染兒童的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患兒年齡中位數(shù)為8 歲，且無(wú)重癥病例[2]。有研究顯示，在44 762 例感染者中，小于10 歲和10～19歲人群分別只占總?cè)巳旱?%[3]。在法國(guó)，有3.6%的感染者需要住院治療，平均病死率為0.7%，其中20 歲以下為0.001%，遠(yuǎn)低于80 歲以上人群的10.1%[4]。據(jù)美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)顯示，2020 年3～12月，美國(guó)0～24 歲感染SARS-CoV-2 人群中，18～24歲人群占57.4%，而0～4 歲人群僅占7.4%[5]。以5～17 歲感染SARS-CoV-2 人群為基準(zhǔn)，0～4 歲人群的住院率及病死率均升高了2 倍，18～29 歲人群的住院率及病死率分別升高了7 倍及15 倍，而85歲以上人群的住院率及病死率分別升高了80 倍及7 900 倍[6]。提示SARS-CoV-2 在兒童中的陽(yáng)性率及其引發(fā)的住院率及病死率均較成人低。

除了居家隔離政策、學(xué)校及時(shí)關(guān)閉等社交保護(hù)因素，為解釋SARS-CoV-2 在兒童與成人中的流行病學(xué)差異，已有多種生理及免疫學(xué)機(jī)制被提出[7]。本文意在通過(guò)綜述SARS-CoV-2 感染的免疫及生理機(jī)制，探討兒童與成人感染之間差異出現(xiàn)的可能原因，思考可能存在于兒童中的針對(duì)SARS-CoV-2 的保護(hù)機(jī)制，提出有關(guān)治療方法和疫苗研究的建議。

1 SARS-CoV-2 的致病機(jī)制

SARS-CoV-2 屬于乙型冠狀病毒科（β 亞群細(xì)小病毒科）的陽(yáng)性單鏈RNA 病毒，其遺傳物質(zhì)與SARS-CoV 和中東呼吸綜合征冠狀病毒分別具有約79%和50%的序列同一性[8]。SARS-CoV-2 的包膜刺突蛋白將人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（angiotensinconverting enzyme II, ACE-2）作為識(shí)別受體，通過(guò)跨膜絲氨酸蛋白酶2 對(duì)ACE-2 進(jìn)行蛋白水解促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞。在小鼠模型和兒科患者中，ACE-2可以抑制呼吸道病毒感染引起的嚴(yán)重肺損傷，在由敗血癥、酸吸入、SARS 和致命的甲型H5N1 禽流感病毒感染觸發(fā)的嚴(yán)重急性肺損傷中起保護(hù)作用[9]。雖然ACE-2 在鼻、口腔、鼻咽和口咽黏膜上皮等均被發(fā)現(xiàn)，但SARS-CoV-2 優(yōu)先感染肺上皮細(xì)胞[10-11]。ACE-2 也是SARS-CoV-1 的受體，而SARS-CoV-2 對(duì)ACE-2 的親和力比SARS-CoV-1 高約10～20 倍，這可以解釋SARS-CoV-2 的較高感染性[12]。

SARS-CoV-2 感染后主要通過(guò)糞便、痰液排出體內(nèi)。通過(guò)PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒排除時(shí)間在癥狀發(fā)作后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)63 d，比癥狀緩解更持久[13-15]。大量患者的糞便中也檢測(cè)到SARS-CoV-2，但RNA水平通常低于呼吸道。在免疫抑制患者及合并癥患者中，病毒排除時(shí)間延長(zhǎng)，其中涉及的分子機(jī)制待進(jìn)一步研究[16-17]。

2 ACE-2 在兒童中高表達(dá)

在健康狀態(tài)下，ACE-2 作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一種反調(diào)節(jié)酶，可維持生理作用相反的血管緊張素2 與血管緊張素1-7 之間的穩(wěn)態(tài)[18]。進(jìn)入肺上皮細(xì)胞后，SARS-CoV-2 下調(diào)ACE-2 的表達(dá)，血管緊張素2 水平升高，增加肺血管通透性和炎癥反應(yīng)，致使肺損傷惡化[19-21]。呼吸道合胞病毒（RSV）感染和禽流感肺炎也可見(jiàn)到血管緊張素2 水平升高[9,22]。而ACE-2 水平在老年和伴合并癥（如高血壓、糖尿病）患者中降低[18,23]。兒童中的高ACE-2 表達(dá)量可能對(duì)感染COVID-19 的兒童具有保護(hù)作用，因此與老年患者相比，兒童患者的病情嚴(yán)重程度較輕。

然而ACE-2 作為SARS-CoV-2 在肺上皮細(xì)胞的主要受體，既對(duì)炎癥介導(dǎo)的肺損傷有保護(hù)作用，亦可通過(guò)介導(dǎo)病毒入侵而增強(qiáng)肺損傷。因此，需進(jìn)一步研究SARS-CoV-2 感染患兒下呼吸道中ACE-2 及血液中血管緊張素2 表達(dá)量及活性水平。

3 SARS-CoV-2 感染后的免疫反應(yīng)

臨床免疫學(xué)研究表明，COVID-19 在病毒進(jìn)入人體后可分為3 個(gè)階段：（1）類流感期，病毒載量高；（2）關(guān)鍵期，病毒載量降低，炎癥反應(yīng)加快，出現(xiàn)肺部和終末器官損傷；（3）恢復(fù)期。重癥患者的病毒載量顯著高于輕癥患者（約60倍）[21]。鼻咽和氣管內(nèi)吸出物中的SARS-CoV-2 滴度從癥狀開(kāi)始后第1 周開(kāi)始逐漸下降[14-15,24-25]。重癥患者病毒滴度下降幅度較小且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[14]。炎癥因子包括白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白和腫瘤壞死因子（TNF）-α 等的水平在重癥患者中高于輕癥[26-27]。與輕癥組相比，重癥組的T 細(xì)胞、輔助T細(xì)胞和記憶輔助T 細(xì)胞數(shù)量減少，幼稚輔助T 細(xì)胞增加[28]。持續(xù)的高病毒滴度，免疫系統(tǒng)功能紊亂，細(xì)胞炎癥因子水平升高，表明關(guān)鍵期肺損傷和多器官功能障礙是由于病毒介導(dǎo)的細(xì)胞病變作用和免疫介導(dǎo)的損傷的聯(lián)合作用。

目前尚無(wú)COVID-19 兒童的病毒載量和細(xì)胞因子水平的研究。與成人相比，淋巴細(xì)胞減少癥（3.5%）和C 反應(yīng)蛋白升高（19.7%）等免疫學(xué)表現(xiàn)在兒童中不常見(jiàn)（成人中分別為47%和＞50%）。大多數(shù)兒童在類流感期后會(huì)康復(fù)，而沒(méi)有進(jìn)入關(guān)鍵階段[29]。

4 兒童保護(hù)性免疫機(jī)制

在最初的抗原刺激（感染或疫苗接種）后，先天免疫細(xì)胞通過(guò)代謝重編碼和表觀遺傳變化至更活化的狀態(tài)，例如增加IL-1β、IL-6 和TNF-α等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)髓系和單核系祖細(xì)胞及局部免疫細(xì)胞（肺巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）的水平[30-31]。據(jù)推測(cè)，卡介苗接種可以誘導(dǎo)CD4+CD25+T 細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，常規(guī)接種的國(guó)家的COVID-19 的發(fā)病率和病死率較低[32-33]。實(shí)驗(yàn)表明，用活腺病毒疫苗載體感染小鼠可誘導(dǎo)自我維持的記憶性肺巨噬細(xì)胞。針對(duì)麻疹和小兒麻痹癥的活疫苗接種可改善發(fā)展中國(guó)家兒童病死率[34]。常規(guī)活疫苗和頻繁的病毒感染導(dǎo)致的經(jīng)常受訓(xùn)的免疫系統(tǒng)可能是兒童抗SARS-CoV-2感染的重要保護(hù)機(jī)制。

5 免疫系統(tǒng)在發(fā)育與衰老中的變化

嬰幼兒應(yīng)對(duì)感染刺激主要由固有免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的作用較弱。一項(xiàng)針對(duì)6～9、22～26 和48～60 月齡組兒童的研究顯示，經(jīng)Toll 樣受體刺激后，低齡組釋放更多的細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-α，提示更強(qiáng)大的固有免疫系統(tǒng)。隨著年齡的增長(zhǎng)，CD4+幼稚T 細(xì)胞的百分比降低，而記憶T 細(xì)胞的百分比升高[35]。在COVID-19 的兒童患者中，年齡小于1 歲的兒童占最高的住院比例（15%～62%），而1～17 歲年齡段的住院患者比例較低（4%～14%）[6]。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不足可能是導(dǎo)致嬰幼兒SARS-CoV-2 感染病情較年長(zhǎng)兒重的原因。來(lái)自于母體的抗體最常見(jiàn)的靶向病毒是腺病毒C、巨細(xì)胞病毒V、EB病毒、單純皰疹病毒-1、鼻病毒A 等，因此在SARS-CoV-2 等新型病毒感染時(shí)，保護(hù)新生兒和嬰幼兒的母體抗體不太可能對(duì)其起作用[36]。

衰老的免疫系統(tǒng)使老年人患急性下呼吸道感染的幾率和嚴(yán)重程度都增加。固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都隨著衰老發(fā)生相應(yīng)改變，包括循環(huán)系統(tǒng)中單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量改變、嗜中性粒細(xì)胞的吞噬活性降低及T 細(xì)胞衰竭等。SARS-CoV-2 感染刺激固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，被衰老免疫細(xì)胞發(fā)出的炎癥信號(hào)增強(qiáng)[37]。過(guò)度的促炎癥反應(yīng)使得從固有免疫到適應(yīng)性免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換延遲或缺乏[19]。免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍似乎對(duì)COVID-19感染最嚴(yán)重后果的發(fā)生至關(guān)重要。與衰老相關(guān)的相對(duì)免疫功能障礙，使老年人在RSV 或其他季節(jié)性流感病毒入侵時(shí)感染更嚴(yán)重[38]。SARS 幸存者的基因表達(dá)譜提升適應(yīng)性免疫系統(tǒng)應(yīng)答，而死亡患者則表現(xiàn)出干擾素刺激基因編碼的促炎性細(xì)胞因子水平持續(xù)升高[39]。

6 兒童肺修復(fù)和再生潛能較強(qiáng)

隨著年齡的增長(zhǎng)，肺的再生潛能逐漸減弱[40]。流感病毒感染后的幼年（2～3 個(gè)月）和老年（16～18個(gè)月）小鼠中，后者出現(xiàn)更嚴(yán)重的肺泡損傷，且伴有Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞的再生延遲[41]。誘導(dǎo)的急性肺損傷使得衰老小鼠模型的炎癥反應(yīng)增加，且自身合成肺表面活性劑功能障礙，但年幼小鼠自身合成表面活性劑功能并未受影響[42]。兒童良好的肺再生和修復(fù)能力使其感染后嚴(yán)重程度較低、恢復(fù)更快。

7 兒童伴有合并癥較少

伴有心肺疾病、肥胖等合并癥的COVID-19 患者病死率增加[43-44]。吸煙者中ACE-2 的表達(dá)上調(diào)也可能導(dǎo)致呼吸道感染的不良后果。雖然這些情況多數(shù)在兒童中不常見(jiàn)，但在RSV 引起的急性下呼吸道感染患兒中，早產(chǎn)、心臟病并存和反復(fù)喘息與患兒病死率增加呈正相關(guān)[45]。武漢一項(xiàng)針對(duì)115 例患兒的研究中，僅有的3 例重癥患兒均伴有合并癥，如腸套疊、腎積水和白血病等[46]。同樣，死于流感病毒感染的患兒中，至少合并1 種高危因素的患兒占57%，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病（33%），肺部疾病（26%，哮喘16%），遺傳疾病（12%）和心臟疾病（11%）[47]。因此，應(yīng)將嬰幼兒和患合并癥的兒童視為COVID-19 的高危人群。

8 展望

雖然兒童中COVID-19 的檢測(cè)陽(yáng)性率明顯低于成人，但數(shù)據(jù)顯示18 歲以下確診人數(shù)達(dá)120 萬(wàn)以上[5]。為了更好地了解疾病進(jìn)程，需要進(jìn)一步評(píng)估兒童在不同年齡組和呼吸系統(tǒng)中不同部位的ACE-2 及其他潛在受體的表達(dá)，詳細(xì)評(píng)估兒童的病毒載量和免疫應(yīng)答（血液和呼吸道灌洗液細(xì)胞免疫表型及細(xì)胞因子水平）的趨勢(shì)，積極展開(kāi)肺活檢、對(duì)死亡患兒的尸體解剖以定義肺損傷的模式，加快有效抗病毒藥物的研發(fā)。隨著疫苗的逐步投入使用，對(duì)兒童接種疫苗后的機(jī)體反應(yīng)、免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)及預(yù)防效果也有待研究，可為促進(jìn)有效疫苗的研發(fā)提供幫助。

9 結(jié)論

COVID-19 已對(duì)全世界人們的公共健康造成威脅。兒童與成人相比，SARS-CoV-2 陽(yáng)性檢測(cè)率、住院率及病死率較低，可能涉及的免疫及生理機(jī)制包括ACE2表達(dá)差異、免疫保護(hù)（常規(guī)疫苗接種）、肺損傷再生和修復(fù)能力強(qiáng)，以及較少合并癥等。