“瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤*

王猛，左玲，曹文富，唐志宇

1.重慶醫科大學中醫藥學院，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬永川區中醫院，重慶 402160

惡性腫瘤是中西醫學共同關注的熱點疾病，隨 著醫學的發展與進步，惡性腫瘤患者的生存率大大提高，但對于中晚期惡性腫瘤患者，中西醫學均難以取得理想效果。20世紀初，奧地利醫生姚雷格發明了將含有瘧原蟲的血液接種到麻痹性癡呆患者的一種療法，后世稱為“瘧疾療法”，姚雷格醫生因此獲得了諾貝爾醫學獎［1］。20世紀末，陳小平團隊發現，瘧疾療法可以治療晚期惡性腫瘤［2］。2011年，聶作良基于陳小平的研究，進一步探索了瘧疾療法治療晚期惡性腫瘤的可行性及要點［3］。“瘧疾療法”治療惡性腫瘤是中醫“以毒攻毒”理論的擴展與應用，現筆者從“以毒攻毒”理論出發，探討“瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤的中西醫理論基礎及認識，論述如下。

1 “以毒攻毒”理論源流

“以毒攻毒”法是用有毒之物治療各種疾病之“毒”。《周禮》言：“醫師掌醫之政令，聚毒藥以供醫事”，《淮南子》曰：“天下之物莫兇于鴆毒，然而良醫囊而藏之，有所用也。”中醫認為，陰陽者，為天地之道，萬事萬物均可分陰陽。無論是藥物偏性和致病邪氣都離不開陰陽屬性的劃分，所以張景岳《類經》云：“藥以治病，以毒為能，所謂毒者，因氣味之有偏也。蓋氣味之正者，谷食之屬也，所以養人之正氣，蓋氣味之偏，藥餌之屬也，所以祛人之邪氣。”如熱病用辛溫大熱的藥物，會加劇陰液的損耗，不僅起不到治病的作用，還會導致病情加重，醫家則稱此藥為“毒藥”。相反，某些毒性劇烈的藥物使用得當則具有“起死回生”的功效，最常見的是火神派大劑量附子的使用。如《醫法圓通·用藥弊端說》言：“病之當服，附子砒霜皆是至寶；病之不當服，參芪鹿茸枸杞皆是砒霜”。所以中醫多利用某些藥物的陰陽氣味偏性來達到調和體內陰陽的目的，藥物不一定具有真正意義上的毒性，此處的“毒”是狹義的“毒”。隨著醫學的發展和進步，人類認識到了越來越多的疾病運用傳統藥物干預的方法已達不到治療效果。對于惡性腫瘤，大量不良反應明顯的化療、抗癌藥物的應用是以毒攻毒理論的重要體現。陳小平報道的“瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤是該理論的發展與延伸。

2 中醫對瘧疾和腫瘤的認識

2.1 瘧疾《素問·瘧論》言：“夫痎瘧皆生于風。”風為百病之長，六淫之首，瘧疾發病與風邪息息相關。正如后文所云：“夫風之與瘧，相似同類，而風獨常在。”又如下文：“先傷與寒，又傷于風……病以時作，名曰寒瘧；先傷于風，而后傷于寒……亦以時作，名曰溫瘧；風寒舍于皮膚之內、分肉之間而發……令人消爍肌肉，名曰癉瘧。”可見瘧疾發病不僅因于風，更因于寒。文中已有論述：“汗出遇風，及得之以浴，水氣舍于皮膚之內也。”結合《素問·生氣通天論》中所云：“夏傷于暑，秋為痎瘧。”暑為陽邪，可“令人汗空疏，腠理開”，同時“遇夏氣凄愴之水寒”，后“秋傷于風，則病成矣”。張景岳于《類經》中提到：“此諸論者，皆以風寒暑濕而言，而病瘧之因已盡于此。”另外，《素問·生氣通天論》言：”風者，百病之始也，清凈則肉腠閉……雖有大風苛毒，弗之能害。”《素問·瘧論》云：“瘧之始發也，先起于毫毛。”綜上所述，瘧疾來源于風寒暑之邪氣，起之于腠理肌表，為外感之病。

2.2 腫瘤《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積，即此謂也。”此時機體為陰盛陽衰的狀態。《素問·生氣通天論》中云：“營氣不從，逆于肉理，乃生癰腫。”又云：“陽不勝其陰，則五臟氣爭，九竅不通。”寒屬陰，為陰邪，陰邪致病，必然會傷陽耗氣，陽氣傷則氣機運行不暢，氣機不暢則血脈不通，著于某處而生積聚。若寒邪再客于此處，氣血更加瘀滯，持續虧耗人體陽氣，久而久之，本為氣機之病，蓄積成為積塊，難以消除。有研究發現［4］，胃腸癌患者多以陽虛質、氣虛質為主，說明陽氣虛損的患者易發腫瘤。《素問·水脹論》云：“寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，瘜肉乃生；石瘕生于胞中，寒氣客于子門，子門閉塞，氣不得通。”從中可知，寒氣客于人體，消耗陽氣，影響人體精微物質的正常輸布運化，故氣凝血瘀而成積。故寒邪的侵入是腫瘤發病的關鍵因素［5］。

3 瘧疾之“毒”與腫瘤之“毒”

3.1 現代醫學角度陳小平發現，瘧疾與腫瘤發病率在全世界范圍內呈負相關［6］。然而其中機理卻難以闡明，多認為與機體免疫狀態的改變相關。聶作良等［3］通過對腫瘤患者接種含瘧原蟲血液進行研究，并使用熱力學計算公式得出腫瘤瘤體的明顯縮小可能與瘧疾誘發的超高體溫狀態有關。這與近年來醫學界新興的“熱療法”治療腫瘤不謀而合。瘧疾發病時表現為周期性高熱，體溫常常達到40℃，伴有明顯的寒戰，持續時間不等，然后大汗淋漓，熱退神清，身體極度疲乏。與“科利毒素療法”相像，均有共同的誘發高熱、汗出熱退的特點。已有研究證明，發熱是激活免疫系統的過程［7］，同時也會加快機體代謝速率［8］，促進免疫細胞的遷移［9］。不同于瘧疾，腫瘤表現出起病隱匿，自身免疫力抑制，病勢逐漸深重，疾病持續進展狀態。如果僅從二者對機體免疫力調控方面來說，趨勢是相反的。近年研究發現，瘧疾的感染可促進多種細胞因子的產生，如白細胞介素1β（interleukin 1β，IL－1β）、白細胞介素12（interleukin 12，IL－12）、白細胞介素2（interleukin 2，IL－2）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、干擾素－γ（interferon－γ，IFN－γ）［10－12］，其中IL－2、TNF－α、IFN－γ可能是抑制腫瘤細胞的關鍵因子，與程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD－1）、程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD－L1）蛋白通路密切相關［13］。瘧疾感染誘發的特異性細胞因子的產生可能是促進殺死腫瘤細胞的一個因素。綜上所述，瘧疾無論在發病特點還是對機體免疫的調控方面，均與腫瘤密切相關。

3.2 傳統醫學角度從陰陽屬性角度來看。前文已經論述，瘧疾發病起之于腠理肌表。而衛氣有溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開合的生理功能。《靈樞·營衛生會》云：“衛氣行于陰二十五度，行于陽二十五度。”生理狀態下，衛氣出入脈道內外有時間規律性，與瘧疾的發病特點相合。衛氣屬陽，源于宗氣，出入于脈之內外，與營氣相呼應，“瘧氣”亦隨衛氣往來出入，并于脈外則生熱，并于脈內則身寒，其離入出合之機與衛氣相似，衛氣屬陽，有牽動脈內外氣血之機。所以，瘧疾與衛氣生理功能密切相關。《素問·陰陽應象大論》云：“陽勝則身熱，陰勝則身寒。”瘧疾發病，寒熱俱在，但非寒熱固結之病，是寒熱往來交相發病。中醫陰陽理論認為，陽有外、上、出、散之趨勢，陰有內、下、入、斂之趨勢，而瘧疾高熱傷人，重則驚厥，然大汗出后熱能退，神志能清。《素問·陰陽別論》認為：“別于陽者，其病忌時。”與瘧疾“發作有時”特點相合。故瘧疾致病在于陽，緩解在于陰。

關于惡性腫瘤的陰陽屬性，歷代醫家爭論甚多。盧燊等［14］認為，腫瘤形成的關鍵病機為陰陽失調，瘤體具有“體陰用陽”的性質。寒邪的收引凝滯，阻遏氣血是腫瘤起病的基礎病機，邪陰的生長［15］，陽氣的虛損及抗邪能力的下降，是腫瘤持續進展的關鍵所在。病勢逐漸進展之后，出現痰、瘀、毒等病理產物的堆積，久可化熱變為熱毒。著名中醫臨床學家李可論曰：“一切陰（四肢百骸、五官臟腑、津精水液）皆是靜止的，古人謂之‘死陰’。唯獨陽才是生動活潑的”。惡性腫瘤表現的腫物迅速增大，侵襲、破壞周圍組織，攝取營養的高活動性狀態，提示其具有明顯的“陽”性特點。如郁仁存［16］言腫瘤具有兩方面特點：一方面是潛伏性、隱匿性，其性應屬陰；一方面是致癌性、兇頑性、流竄性［17］，其性屬陽。故惡性腫瘤表現為高活動性、高致病性的陽性，高凝聚性、堅實難化的陰性。無論中西醫，治療以縮小、殺滅瘤體（有形物質為陰）為主要治則，同樣有類似于瘧疾的致病在于陽，緩解（治療）在于陰的特點。二者陰陽屬性相似，可能是瘧疾能夠治療腫瘤的病機基礎。

從營衛關系來看。瘧疾致病，《黃帝內經》稱為“瘧氣”，瘧氣與衛氣相感，隨衛氣往來出入于營衛，即脈道內外，瘧氣亦可散布于經絡之間，若發病則熱勢陡生，汗出則熱勢能降，其人可安靜平和。《素問·瘧論》提到：“癉瘧……但熱而不寒……令人消爍肌肉”，指出熱勢持續偏高可消散人體內有形有質的“陰液”“肌肉”，積塊也屬于此類。這是現代醫學研究發現瘧疾高熱期后惡性腫瘤明顯縮小的中醫理論基礎。《靈樞·百病始生》云：“蓋無虛，故邪不能獨傷人，此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形；兩實相逢，眾人肉堅。”人體正氣充足，則邪不能獨傷人，肉堅即腠理堅固［18］。正氣不足，抗邪無力，邪氣直中臟腑，若氣機不通，留滯于經絡臟腑，易成積聚之病。《素問·評熱論》云：“今邪氣交爭于骨肉得汗者，是邪卻而精盛也。”瘧疾發病本就有引經絡營血之邪氣徐徐外出，通過衛表發汗而散邪之意，《素問·瘧論》提到瘧疾是風、暑邪、水寒之氣藏于腠理之中而形成瘧氣，若有寒邪侵入人體欲發積聚，或寒氣內生，欲阻滯經絡氣血而發病，瘧氣與衛氣相合可領邪氣外出，有緩緩消散之功，其汗出是營衛通暢的表現，符合葉天士“在衛汗之可也”的理論。周岱翰提出，腫瘤發病與營衛二氣功能失常密切相關［19］，寒濕入營會導致腫瘤惡病質的發生［5］。故瘧疾和腫瘤在營衛上的高度相關性，也可能是瘧疾療法發揮作用的關鍵機制。

從臟腑機能方面來看。《靈樞·五變論》云：“皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷。脾胃之間，寒溫不次，邪氣稍至；蓄積留止，大聚乃起。”中醫認為，肺主皮毛，主通調水液，其腑為大腸；脾主四肢肌肉，主運化水濕，其腑為胃。若皮毛、肌肉不榮，說明肺胃不足，則水液運化失常，停積于腸胃，邪氣難以祛除，故積而成病。脾為陽喜燥，胃為陰喜潤，若脾胃失調，則寒溫失調，感邪則生積聚。正如《靈樞·百病始生》所論：“卒然外中于寒，若內傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊裹而不散，津液澀甚，著而不去，而積乃成也”，指出腫瘤起于寒，因于氣滯、血瘀、痰凝的病機。所以水液的代謝失常與體內寒熱的失調是導致腫瘤形成的病理因素，同時與肺、脾、胃關系密切。而肺胃又是營衛二氣生成的基礎，如《靈樞·營衛生會》所言：“人受氣與谷。谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛。”前文已經論述，衛氣的周期性運行是瘧疾周期性發作的根本原因。現代醫學認為，瘧疾周期性發熱是原蟲紅內裂體增殖周期同步化的反映［20－21］。又有研究發現，瘧原蟲含有豐富的全息胚分化促進劑［22］，可以對抗腫瘤細胞的低分化狀態。但是衛氣的運行如何與瘧原蟲周期性的增殖與分化聯系起來？衛氣屬于陽，存在“至陰而止，至陽而起”的特點，與之相應的正常機體有“晝精夜瞑”的生命規律，其防御、溫煦作用減弱，加上睡眠時機體免疫功能的低下及代謝水平的降低，為原蟲的增殖創造了良好的條件。至白晝，衛氣開始亢奮，遇到大量增殖后的原蟲，出現劇烈的邪正抗爭，表現出高熱的癥狀，所以瘧疾發熱多出現在中午前后陽氣“亢奮”之時［17］。現代醫學也有裂殖體破裂釋放的毒素誘發的機體產熱之說或吞噬細胞發揮防御作用時釋放內生致熱源誘發高熱之說［23］。無論如何，瘧疾發作期誘發的高熱及多種免疫因子的產生均與衛氣發揮抗邪作用密切相關［24］。前文已經論述，瘧疾感染產生的多種免疫因子有抑制腫瘤細胞的作用，故激發衛氣的抗邪能力是對抗腫瘤的重要途徑，其中調養肺胃又最為關鍵。

4 “瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤的局限性

不同于傳統的以藥物之“毒”來對抗某疾病之“毒”，用“瘧疾療法”來治療惡性腫瘤，依賴于正氣的充養。有研究發現，瘧疾感染的貧血發生率達95%以上，脾大率為84%［25］。瘧原蟲寄生于紅細胞，直接導致了紅細胞免疫功能的下降，并加速紅細胞的破壞、抑制紅細胞的生成［20］，宿主的大量破壞可能是聶作良團隊發現的瘧疾療法治療惡性腫瘤發熱中斷且難以再次誘發高熱的原因。紅細胞免疫功能在腫瘤治療中發揮著重要作用［26－27］，其清除腫瘤細胞相關的循環免疫復合物的能力是白細胞的500～1 000倍［28］。而瘧原蟲對紅細胞的侵襲使其清除免疫復合物的活性明顯降低［29］。瘧疾發病后及惡性腫瘤后期均會出現明顯的虛弱狀態，其中癌因性疲乏的發生率達90%左右［30］，惡病質的形成更是多見。所以此療法應用不當則病情兇險，甚至得不償失，及時的補養正氣是此療法能夠持續進行的基石，已有現代醫學證明瘧疾早期注射IL－12可使血細胞比容及脾細胞上升［20］。而肺胃的充養可以促進營衛二氣的正常運行，與瘧疾和腫瘤的發生發展均密切相關，是中醫在該療法中實行干預的一個切入點。

5 發熱與汗法

汗法是中醫常用的治法，《素問·評熱論》云：“今邪氣交爭于骨肉得汗者，是邪卻而精盛也”。汗法應用得當，可以調和陰陽寒熱、祛除邪氣，從而治療諸多疾病。瘧疾發病時高熱及汗出是其癥狀能夠緩解的主要原因，也是瘧疾療法治療腫瘤的關鍵機制。19世紀美國紐約外科醫生科利用鏈球菌活菌治療癌癥晚期患者，引起該患者發熱與大量出汗，最后腫瘤消失而痊愈［1］。基于此發現，后續研究出了“科利毒素”，有效率達50%，成為癌癥免疫療法的先驅者。“科利毒素”與“瘧疾療法”的共同之處是均可誘發患者的發熱、汗出，從而激發機體自身的免疫力來達到治療目的，與中醫“陰陽和則汗出”的思想相合。汗法治療腫瘤現代醫學考究甚少，中醫方面已有相關理論。由鳳鳴［31］、鄭川等［32］基于“陽化氣，陰成形”理論提出了汗法治療腫瘤，認為汗法可以激發陽氣，以消散有形之陰邪（惡性腫瘤），而高熱使瘤體縮小的思路在熱療法中已得到廣泛應用［33］。

所以，瘧疾療法不僅與現代醫學免疫療法及熱療法有關，同時又是中醫“以毒攻毒”理論的新闡釋。以”瘧疾療法”為代表的“以毒攻毒”療法用于癌癥的治療需要更加完善的理論支持及臨床試驗。

6 小結

通過探討“瘧疾療法”治療腫瘤的理論基礎，為傳統中醫的“以毒攻毒”理論應用打開了新的思路。中醫始終以整體觀來看待人體，如發病時常常表現出的陰陽、寒熱、臟腑功能、營衛運行的失調及氣機水液代謝的紊亂等，不同的疾病有不同的發病機制和不同的病理狀態。無論是瘧疾、腫瘤還是其他現代醫學難以解決的疑難雜癥，中醫理論應在疑難病防治的過程中起到應有的作用。