從肝論治糖尿病研究進展

劉姝璇

遼陽市傳染病醫院，遼寧 遼陽 111000

糖尿病是一種以慢性血葡萄糖水平增高為主要特征的代謝性疾病，臨床常見表現為多飲、多食、多尿及體重減輕[1]。據統計，糖尿病是威脅人類健康的第3大疾病，僅次于腫瘤和心血管疾病，我國糖尿病患者數量最多[2-4]。糖尿病屬中醫“消渴”范疇，最早見于《素問·奇病論》：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”。中醫認為，消渴病的病機為陰津虧損、燥熱偏盛，與肝臟關系密切[5-8]。從古至今，從肝論治糖尿病的理論多次被論述，如《靈樞·本臟》言：“肝脆則善病消癉易傷”，鄭欽安《醫學真傳·三消癥起于何因》言：“消癥生于厥陰風木主氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴諸癥”。《素靈微蘊·消渴解》中云：“消渴之病，則獨責肝木，而不責肺金”等，這些論述均是從肝論治糖尿病的理論基礎。現代醫學認為，肝臟合成的肝酶、糖原等物質參與人體糖代謝，調節人體血糖水平，肝臟功能異常可導致糖尿病的發生發展[9-13]。西醫治療本病以控制飲食、增加運動及藥物治療為主，治療藥物主要有雙胍類、磺脲類、α葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑等，但長期應用會增加不良反應的發生率[14-16]。中醫運用疏肝調肝的方法治療糖尿病，臨床療效顯著，且不良反應較小[17-19]。肝與糖尿病的發生發展關系密切，從肝論治類方藥在調節血脂、改變血流變水平、降低血糖、提高胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗等方面臨床療效較好[20-21]。筆者從肝的生理特性及生理功能與糖尿病發生發展的關系進行分析，進而說明從肝論治糖尿病的重要性，為其臨床治療提供理論依據。

1 中醫對糖尿病的認識

根據糖尿病的臨床癥狀特征，可將其歸屬于中醫學“消渴”的范疇，“消渴”最早見于《素問·奇病論》：“此五氣之溢也，名曰脾癉……故其氣上溢，轉為消渴”[22]。漢代張仲景首次記載其臨床癥狀，并最早提出了治療方藥，如白虎加人參湯、腎氣丸等。消渴病的病因頗為復雜，主要是由于飲食不節、情志失調和素體陰虛等，而三種致病因素均易傷及肝臟，且肝在生理特性及生理功能方面與糖尿病密切相關。古代醫家多認為，肝臟功能異常易導致氣血逆亂，毒邪內生，機體失于抵抗，內外夾攻，雜病叢生。從肝論治消渴病的理論源遠流長，早在《靈樞·本臟》中已記載：“肝脆則善病消癉易傷”，指出了肝病可致消渴，消渴病的發生發展與肝臟關系密切。“消渴者……耗亂精神，過韋其度，而燥熱郁盛之所成也”，說明情志不舒、精神錯亂、情志過亢可導致郁熱內生，津虧液竭，致病消渴，而情志調節主要依賴于肝，故糖尿病與肝關系密切。《四圣心源》云：“消渴者，足厥陰之病也”，《素靈微蘊·消渴解》曰：“蓋陽降而化濁陰，又含陽氣，陰升而化清陽，又抱陰精，此水火交濟之常也。陰陽之升降，必由左右，左右者，陰陽之道路也。右為肺金，左為肝木，金不右降，則火逆而生上熱，木不左升，則水陷而生下寒。下寒則肝木郁泄而善溲，上熱則肺金枯燥而善飲。而消渴之病，則獨責肝木而不責肺金”，又曰：“厥陰之為病，消渴。以厥陰風木，生于癸水而長于己土，水寒土濕，生長不遂，木郁風動，疏泄失藏，則善溲溺，風燥亡津，肺金不澤，則善消渴。溲溺不止者，乙木之陷也，消渴不已者，甲木之逆也”，“夫厥陰之為病消渴七字，乃消渴之大原……其病原總屬厥陰”，均說明了消渴病與肝密切相關，肝功能異常可致消渴，強調了從肝論治消渴病的重要性。

2 肝的生理特性與糖尿病的關系

肝為剛臟，將軍之官。所謂“剛”，是剛強暴急的意思，指肝具有剛強躁急、好動不靜的生理特性，故當肝有病時，其氣易動易亢，氣血逆亂，津液運行不暢，導致痰瘀互生，進而誘發糖尿病[23-24]。正如唐容川所言：“氣為血阻，不得上升，水津不布或素體陽盛，濕從熱化，燥熱傷津耗液，均成消渴病”，氣血阻滯不通，津液運行不暢，而生水濕，濕郁發熱，熱從燥化，灼傷津液，發展為消渴。肝為將軍之官，“勇而能斷，故曰將軍”，是說肝臟具有剛毅果斷、勇猛頑強的生理特性，肝臟作為人體的高級將領，可協調臟腑氣血、抵抗外邪、防止疾病的發生[25]。中醫認為，臟腑失調、氣血逆亂是導致疾病發生的主要原因，與肝關系密切，故糖尿病應從肝論治。西醫認為，肝臟是人體最重要的代謝器官，參與人體脂肪、蛋白質、糖類等的代謝，能維持血糖的相對穩定，與糖尿病的發生發展關系密切[26-27]。

肝體陰而用陽，“肝體陰”是指肝位于橫膈之下，為陰臟；且肝藏血，血屬陰。肝臟功能的發揮依賴陰血的滋養，即肝為剛臟，非柔潤不能正常。“用陽”是指肝的生理功能活動具有陽的屬性，肝氣主升主動；且肝病時，易陽亢，易動風。周學海言：“醫者善于調肝，乃善治百病”(《讀醫隨筆》)。而調肝重在順其體用，和其陰陽，故糖尿病的治療主在順其體用。臨床以體陰虛用陽亢為多見，即肝陰常不足，肝陽常有余。當肝陰不足時，疏泄失常，致使氣血津液的運行、輸布和排泄異常，形成痰濁血瘀等毒邪，影響機體糖代謝，進而形成糖尿病[28]。陰虛則血行澀滯，久病入絡，久虛入絡，血瘀而成，舊血不能去，新血不能生，血瘀、血虛、陰虛加重，終致陽氣不得疏布，津血不得暢榮，而發消渴。現代研究認為[29-32]，肝陰虛激活IKKβ/NF-κB通路，導致糖尿病患者肝內炎癥，致使毒邪膠結，加重糖尿病患者病情。肝陰虛是糖尿病發病的重要病機。

肝喜條達而惡抑郁，是指肝具有柔和、舒暢、升發、條達的生理特性，能保持既不亢奮也不抑郁的生理現象。“肝屬木，木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈得暢”[33]，指肝氣疏通，全身氣機通暢不至于郁遏阻塞，人體疏泄功能正常，血液運行才能順暢。若肝失條達，氣機郁阻，致使精微物質不能隨氣機升降出入以營養全身而郁于血中，則血液中的葡萄糖含量升高，精微物質當升不升反隨濁陰下泄，則尿液中的葡萄糖含量亦高，進而影響機體代謝功能，出現糖代謝紊亂，發展為糖尿病[34]。另外，《問齋醫案》曰：“肝木乃東方生發之本，宜條達不宜抑郁，郁則生發之氣不振，臟腑皆失沖和……皆緣肝木不能條達”，肝失條達，氣機不暢，導致情志抑郁、肝氣郁結、臟腑失和，可影響糖尿病的發生發展，加重患者病情[35]。

肝應春氣，主生發。肝五行屬木，與春氣相應，具有升生陽氣以啟迪諸臟、調暢氣機的作用。人與天地相參，春季萬物充滿生機、復蘇蓬勃，“百草春回，百病發作”。春天新陳代謝加快，對胰島素的需要量增加，患者的胰島素更顯缺少，引起糖代謝嚴重紊亂，故糖尿病在春季多發，春季應注重血糖的調治[36-37]。此外，歷代醫家亦有從肺胃腎論治糖尿病者，然肝主升發可增強其治療效果。肝氣升發可協助肺氣下降，人體氣機左升右降，肝從左升是肺氣下降的始發動力，肝升才能肺降。肝氣升發有助于脾之升清運化及胃之腐熟受納，可幫助飲食消化、精微物質的吸收與代謝。肝氣可升發腎中元氣，肝是全身氣化之總司，腎為全身氣化之根，腎中精氣有賴于肝氣升發輸送至全身，以激發臟腑功能，推動生命活動。現代研究表明，“肝主生發”的本質是指肝臟具有獨特的再生修復能力，能直接或間接影響全身臟腑組織[38]。當肝氣升發太過，肝陽上亢或肝陽化風時，機體處于應激狀態，腎上腺皮質髓質、外周交感功能均亢進，導致肝糖原異生、胰島素拮抗，外周組織對糖的利用減少，人體血糖升高，糖耐量降低，可發展成為糖尿病[39-40]。

3 肝的生理功能與糖尿病的關系

肝主疏泄，指肝具有疏通、宣散、排泄等生理功能，主要體現在調節人體氣機、調暢情志及促進脾胃消化三個方面。“凡臟腑十二經之氣化，皆必借肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢而不病”，若肝疏泄功能正常，則人體氣機的升降出入運行順暢，經絡通利，臟腑組織功能協調，人體不易生病；若肝失疏泄，則氣機運行不暢，全身氣化功能失常，導致氣滯、痰濁、血瘀、熱毒等內邪產生，最終發為糖尿病[41-42]。現代研究證明，當肝竇內皮窗孔的結構數量發生改變時，人體肝篩通透性下降，從而導致肝失疏泄，脂質代謝紊亂，形成膏脂，影響糖尿病的治療效果[43-45]。其次，肝主疏泄可以調節精神情志，肝疏泄失常，情志失調，則會出現精神抑郁、焦慮不安、煩躁易怒等不良情緒，進而導致消渴。《靈樞·五變》云：“怒則氣上逆……轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”，指出了當憤怒、悲怨等不良情緒出現時，會導致人體氣機逆亂，氣郁化火灼傷人體，而致津液虧虛，進而發生消渴病。劉河間在《三消論》中云：“五志過極，皆從火化，熱盛傷陰，致令消渴”，《臨證指南醫案·三消》言：“心境愁郁，內火自燃，乃消癥大病”，均強調了情緒不暢、情志失調可化火傷陰導致消渴，且在消渴致病中占有重要地位。現代研究證明，心情抑郁、焦慮煩躁、精神壓力大等不良情志，會破壞胰腺的分泌功能，促進肝糖異生，降低機體胰島素敏感性，導致胰島素含量降低，胰島素抵抗增加，加速糖尿病的發生發展[46]。另外，肝疏泄功能失常時，可引起與胰島素拮抗的激素分泌增加，導致人體血糖水平升高。肝功能異常，人體自主神經功能紊亂、神經內分泌失調，血液循環障礙，可形成糖尿病[47]。再次，脾胃運化有賴于肝的疏泄，消化與肝臟關系密切，現代醫學認為，肝臟具有分泌和排泄膽汁的功能，以促進食物的消化與吸收。若肝失疏泄，則人體代謝紊亂，引起血糖的變化而致糖尿病[48]。另外，胰腺分泌的胰島素是人體內唯一具有降低血糖作用的激素。胰腺就功能而言，屬中焦脾胃范疇，若肝失疏泄，則脾胃升降失常，水谷精微失于運化，胰島素的分泌代謝出現異常，導致糖尿病的發生發展[49-50]。實驗證明，“肝主疏泄”的實質為植物神經系統的功能，肝失疏泄影響人體消化及內分泌系統，引起電解質平衡紊亂，導致具有升高血糖作用的激素分泌增加，以致血糖升高。此外，長期高血糖會反復刺激胰腺分泌胰島素，導致胰腺勞損，從而誘發或加重糖尿病。

肝主藏血，指肝臟可以貯藏血液、調節血量。肝藏血功能失常，血行不暢，導致瘀血證，進而可形成糖尿病[51-52]。正如“瘀血在里則口渴，所以然者，血與氣本不相離，內有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以為渴，名曰血渴”所述，瘀血在體內蓄積時會導致人體氣機運行不暢，津液不能上行，出現口渴癥狀，進而可發展為消渴病。肝臟具有貯藏水谷精微、調節血量的生理功能，當其上述功能失常時，水谷精微失于貯藏，外泄于體外，可發為糖尿病[53]。另外，當肝藏血功能失常時，肝臟疏泄失職，水谷精微失于布散，凝聚于體內，不能濡潤四肢百骸及皮毛孔竅，又會加重消渴病患者病情[54]。中醫認為，血虛精虧亦可導致消渴，人體肝血虧虛，血量失于調節，上不濡肺金，中不潤脾土，下不滋腎陰，導致諸臟失養，陰陽失衡，燥熱內生而發為消渴[55]。現代研究表明，糖尿病患者血液濃度升高，血流變水平改變，與肝的生理功能直接相關[56]。肝藏血，血舍魂，所謂魂，乃肝之陽氣也，“肝之清陽，即魂氣也”，是肝之陽氣在人體精神活動方面的體現。“魂之為言，如夢寐恍惚，變幻游行之境，皆是也”，魂是指謀略、夢幻、惱怒及驚恐等情感活動。而《靈樞·本神》云：“肝悲哀動中則傷魂，魂傷則狂妄不精”，魂受傷出現異常時，人體會出現悲哀、狂妄等神志不清的表現，其主要原因在于肝功能異常，同時魂病可加重肝病，引起一系列疾病，包括糖尿病。“驚氣本以入心，而實通于肝膽”，驚恐、緊張等情志障礙主要傷肝，肝臟受損又會加重情志障礙，情志障礙在糖尿病發病中占有重要地位，故在治療糖尿病時應注重調理肝臟[57]。

4 結語

糖尿病是一種常見的內科疾病，主要表現為糖代謝紊亂和體液失調[58]，常伴發多系統并發癥，如視網膜病變、腎病、周圍神經病等，具有極高的致死率和致殘率[59]。研究表明，其發病機制主要與遺傳、肥胖、胰島素抵抗、胰島素細胞功能受損、氧化應激、乙型肝炎病毒等因素相關[60-61]。中醫認為，本病涉及五臟，尤其與肝關系密切。古代醫家在治療糖尿病時多加升肝疏肝調氣化瘀之品，如當歸、五靈脂、香附、木香、生地黃、五味子等，臨床療效較好[62-63]。現代研究證實，調肝類中藥具有降低血糖、提高糖耐量、調節血脂、增強胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、保護胰腺組織等作用[64-65]。現在越來越多的醫家認為，肝失條達、機體氣機紊亂、氣血津液及精微物質輸布代謝失常，是引起消渴病的重要原因，故究其根本，消渴病應從肝論治，以暢達氣機、調節物質代謝，進而從根本上改善患者的臨床癥狀，增強臨床療效[66]。近年來，臨床多運用疏肝解郁、活血調肝、滋補肝腎等方法治療糖尿病，在改善患者癥狀、增強胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗及降低血糖等方面療效顯著[67-68]。從肝的生理特性及生理功能與糖尿病發生發展的關系來看，肝為剛臟，將軍之官，具有協調臟腑氣血、抵御外邪的作用；肝體陰用陽，可影響機體代謝功能；肝主疏泄，可以調節脂質代謝、降低血糖、減輕胰島素抵抗，減少不良情緒對糖尿病的影響；肝藏血，可以貯藏血液、調節血量，減輕血瘀、血虛對糖尿病的影響。另外，從肝與肺胃腎的關系分析，肝與肺五行相關，肝屬木，肺屬金，肝木郁遏則化火刑金，傷及肺津，導致津液干涸，故多飲而病消渴。肝與肺氣機相通，肺氣下降有賴于肝氣的上升，氣機的升降出入有賴于肝的疏泄，消渴病中上消屬肺胃熱盛，治療佐以調肝之品可增其療效。肝木抑郁克制脾土致使脾虛，脾不“散精”，津液不能上注于肺，則口渴多飲；津液不能下輸于胃，則消谷善饑。脾不“升清”，津液直注小腸滲入膀胱，則多尿；水谷精微直出膀胱，則尿甜，久而久之，而致消渴[69-70]。肝藏血，腎藏精，精血同源，肝腎虧虛，精血匱乏，機體失于濡養則出現乏力、消瘦等臨床表現；肝郁化火，火熱下行劫傷腎陰，導致腎的功能失常，開合失司，約束無權，水谷精微下注，則出現尿頻、尿甜等臨床表現，進而發展為消渴病。現代醫學認為，肝臟是人體重要的代謝器官，可通過糖原的合成與分解，維持血糖的相對穩定。肝功能異常，機體的神經、內分泌及免疫功能紊亂，可發展為糖尿病。本文通過分析肝的生理特性及生理功能與糖尿病發生發展的關系發現，肝與糖尿病的發生發展關系密切，中醫從肝論治糖尿病的理論較多，臨床運用調肝藥物治療糖尿病療效顯著，且應用廣泛[71-72]。人體是一個整體，五臟六腑緊密相關，一臟有病可能會累及他臟，在治療糖尿病時，應從整體出發、辨證論治，具體情況具體分析，抓住主要矛盾，兼顧次要矛盾，在注重調肝的同時兼顧其他臟腑。目前，從肝論治糖尿病的相關分子細胞學研究、動物實驗研究仍有不足，且臨床研究中對從肝論治糖尿病的觀察指標及療效標準尚未統一，其信度、效度的大數據尚需不斷完善。從肝論治糖尿病不同證型之間的療效對比數據不全面，無法有針對性地治療某種證型，故今后應對糖尿病不同證型進行臨床對比研究，以更全面更客觀地進行臨床療效觀察，不斷深入研究其分子細胞學基礎。