白藜蘆醇在呼吸系統疾病中的研究進展

高凱霞 吳福玲

濱州醫學院附屬醫院兒科，山東 256600

白藜蘆醇化學名稱為（E）-3，5，4-三羥基二苯乙烯，分子式為C14H12O3，相對分子質量為228，難溶于水，易溶于有機溶劑（乙醇、丙酮和二甲基亞砜）。白藜蘆醇在自然界中廣泛存在于葡萄、花生、虎杖等70 多種植物中，常以游離態或糖苷形式存在［1］。白藜蘆醇口服吸收約75%，但生物利用度較低，主要通過腸道、肝臟及肺臟等器官代謝，代謝物主要為葡萄糖醛酸和硫酸鹽。針對白藜蘆醇生物利用度低問題，已有相關研究制備出甘草酸結合的人血清白蛋白納米顆粒包裹白藜蘆醇（GL-HSA-RESNPs），使用該納米顆粒后生物利用度是未使用的4.25 倍［2］。近年來，隨著對白藜蘆醇研究的不斷進展，發現其具有多種生物活性，尤其在抗凝血、免疫調節、抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、保護心血管等方面作用顯著［3］。由于生物活性廣泛，白藜蘆醇成為呼吸系統疾病等領域的研究熱點，越來越多證據表明，白藜蘆醇在呼吸系統疾病中具有保護作用。本文就白藜蘆醇在呼吸系統疾病中的藥理作用及作用機制作一綜述。

1 藥理作用

1.1 哮喘 哮喘是一種由輔助型T 細胞2（T helper 2 cell，Th2）介導的氣道慢性炎癥性疾病，涉及復雜的信號通路。在卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型中，給予白藜蘆醇5 mg/kg 腹腔注射，可有效緩解大鼠模型哮喘癥狀，顯著抑制血漿和支氣管肺泡灌洗液中Th2 型細胞因子的升高，并能有效抑制氣道高反應性、嗜酸性粒細胞增多和黏液高分泌，而且可以維持Th1/Th2 炎性細胞因子的平衡，改善哮喘小鼠的肺功能［4］。此外，白藜蘆醇可以通過下調微小RNA-34a（miR-34a），誘導FOXP3（Treg 發育和功能的主要調節因子）的表達，從而減輕過敏性哮喘［5］。

1.2 肺纖維化 肺纖維化是一種以早期肺泡損傷、炎癥和晚期肺纖維化為特征的間質性肺疾病，其臨床表現為喘息、呼吸困難和干咳，在世界范圍內具有很高的發病率和病死率。實驗研究，白藜蘆醇60 mg/kg 連續28 d 腹腔注射博萊霉素誘導的大鼠模型，可以阻止肺纖維化的病理進展，這是通過miR-21 在博萊霉素誘導的肺纖維化中發揮抗纖維化作用［6］。在肺纖維化中，肺泡上皮細胞中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達升高，給予3 種劑量白藜蘆醇（25、50、100 mg/kg）可降低HIF-1α 的表達，抑制肺纖維化肺泡炎、纖維增生等，且呈劑量依賴性［7］。

1.3 肺癌 肺癌是發病率和病死率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。而白藜蘆醇是一種具有顯著免疫調節作用的多酚類物質，多數研究提出其具有抑制癌細胞增殖、誘導細胞周期阻滯和凋亡的作用。研究表明，予20 mg/kg 白藜蘆醇注射接種人肺癌細胞（A549）的裸鼠，連續25 d，可抑制沉默調節蛋白1（SIRT1）的轉移和激活［8］。此外，用15、30 與60 mg/kg 的白藜蘆醇治療裸鼠15 d，發現白藜蘆醇抑制肺癌的生長，且呈劑量依賴性［9］。

2 作用機制

白藜蘆醇參與多個分子通路的靶向，如κ 基因結合核因子（nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）、酪氨酸激酶、半胱氨酸蛋白酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、信號傳導及轉錄激活蛋白3/5（signal transducer and activator of transcription 3/5，STAT3/5）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。

2.1 抗炎作用 炎性反應是一種機體對病原微生物感染、創傷、變態反應等發生的組織細胞反應，病原體侵入機體，吞噬細胞對病原體進行吞噬，同時也釋放出各種生物活性物質如腫瘤壞死因子、白細胞介素1（IL-1）細胞因子等，通常表現為紅、腫、熱、痛等癥狀。國內外大量研究表明，白藜蘆醇會抑制炎癥的發生、發展以及相關的炎癥介質的產生。IL-6是在機體炎性反應中發揮重要作用的細胞因子，目前已知呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎、支氣管哮喘、支氣管肺炎均可引起IL-6的異常表達。腹腔注射或霧化吸入白藜蘆醇處理后能減輕肺內炎性反應，下調IL-6 的高表達［10］，這是白藜蘆醇通過抑制NF-κB 的活化來降低促炎介質和細胞因子（IL-1、IL-6）的產生實現的［11］。白藜蘆醇可特異性調節Toll 樣受體3（TLR3）和Toll 樣受體4（TLR4）等信號通路改善炎癥，如通過抑制TLR4、抑制NF-κBp65 和MAPKs 信號級聯實現的保護脂多糖誘導的急性肺損傷［12］。在急性肺栓塞引起的大鼠炎癥中，白藜蘆醇可以通過抑制高遷移率族蛋白1（HMGB1）蛋白表達，進而抑制糖基化終產物受體（RAGE）/NF-κB 信號通路來發揮調控作用［13］。此外，白藜蘆醇除了顯著降低炎癥因子的產生之外，還可以通過抑制誘導型一氧化氮合酶在肺組織中的表達來阻止一氧化氮的釋放［14］。

2.2 抗細胞凋亡 細胞凋亡失調參與了多種呼吸系統疾病的發病，包括哮喘、氣道炎癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征和肺癌等。人支氣管上皮樣細胞（HBe 細胞）是呼吸道抵御外部病原體的第一道防線，白藜蘆醇對HBe 細胞的保護作用是通過增加線粒體融合蛋白2（MFN2）來提高線粒體功能，從而抑制BAX（BCL2-associated X 的蛋白質）易位，抑制線粒體凋亡途徑引起的細胞凋亡來實現的［15］。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由香煙煙霧引起，因為香煙煙霧導致活性氧的產生，從而增加氧化應激，因此香煙煙霧與COPD 的發病機制和不可逆的氣道炎癥有關。白藜蘆醇二聚體衍生物Vam3 通過上調/恢復SIRT1 和轉錄調節因子FoxO3a 水平，抑制氧化應激，降低香煙煙霧誘導的自噬［16］。香煙煙霧致肺損傷的另一機制是異常產生神經酰胺，導致肺泡腔內皮細胞和內皮細胞凋亡增加，而在模型實驗里白藜蘆醇可以通過減少神經酰胺的積累來保護支氣管上皮細胞免受香煙煙霧誘導的凋亡，從而減輕香煙煙霧所致的肺損傷［17］。此外研究提示，白藜蘆醇預處理可以部分通過促進神經源性基因Notch同源蛋白1（Notch1）依賴機制介導的自噬來減輕香煙煙霧提取物誘導的內皮細胞凋亡［18］。

2.3 抗氧化作用 氧化應激被廣泛認為可以引起肺部炎癥，進而導致許多肺部疾病，如急性肺損傷、特發性纖維化、肺炎、哮喘和COPD 等。白藜蘆醇分子具有3 個活性酚羥基，其中4′-羥基基團與苯環形成共振效應并連接對二苯乙烯骨架，使4′-羥基基團反應活性增強，是反式白藜蘆醇發抗氧化功能的重要基團［1］。研究表明，白藜蘆醇可以通過抑制氧化應激和轉化生長因子-β1 信號轉導來減輕脂多糖誘導的小鼠肺纖維化［19］。在機械通氣誘導的小鼠肺損傷模型中，白藜蘆醇對高潮氣量引起的肺內皮屏障功能障礙具有保護作用，包括抑制機械拉伸誘導的HMGB1的釋放和相關的線粒體氧化損傷，這可能是通過PI3K/Akt 信號通路激活核因子紅系相關因子2（Nrf 2），從而發揮抗氧化活性來實現的［20-21］，Nrf 2 是最近出現的一種抗氧化激活的轉錄因子，是細胞抵御氧化和炎癥損傷的關鍵調節因子。香煙煙霧產生的以氧為中心的活性氧自由基可引發肺部炎癥，從而導致呼吸道疾病的進展，它會導致肺泡上皮細胞氧化應激和谷胱甘肽（GSH）水平下降，而白藜蘆醇通過激活Nrf 2誘導GSH的生物合成，具有抗氧化信號特性，并保護肺上皮細胞免受香煙煙霧介導的氧化應激［22］。

2.4 抗過敏作用 過敏反應會引起呼吸系統及心血管功能的紊亂，嚴重的甚至會引起人體的休克。白藜蘆醇的抗過敏效果較好，其作用途徑主要通過調節免疫細胞和清除自由基從而達到抗過敏效果。肥大細胞在哮喘發病機制中起關鍵作用，白藜蘆醇糖苷（PD）被證明能抑制高親和力免疫球蛋白E（IgE）受體（FcεRI）交聯后肥大細胞脫顆粒，顯著降低FcεRI介導的Ca2+增加，在肥大細胞依賴的被動皮膚過敏反應小鼠模型中，體內應用PD 可抑制肥大細胞脫顆粒并抑制過敏反應［23］。

2.5 抗癌作用 肺癌是發病率和病死率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。而白藜蘆醇是一種具有顯著免疫調節作用的多酚類物質，大多數研究都提出它具有抗腫瘤特性。研究表明，白藜蘆醇主要通過調控程序性死亡受體1（PD-L1）的表達而抑制抗腫瘤免疫［24］。在肺癌中，非小細胞癌約占肺癌總發生率的85%，白藜蘆醇可協同吉非替尼（Gef）抑制Gef耐藥非小細胞肺癌細胞的增殖［25］。白藜蘆醇一方面可以通過抑制肺癌細胞中的表皮生長因子受體和哺乳動物雷帕霉素靶標（mTOR），抑制NF-JAKB 通路、κ/STAT 通路和GLUT 1 葡萄糖轉運體［26］，從而抑制癌細胞增殖及腫瘤生長；另一方面通過激活腫瘤抑制基因p53，增加了天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶（caspase）活性，使癌細胞向凋亡方向發展［27］。小細胞肺癌占肺癌種類的15%～20%，由于小細胞肺癌疾病進展快，自然病程較短，早期易出現轉移，80%的小細胞肺癌診斷時已是廣泛期。在治療上放化療有效率高，而白藜蘆醇作為一種化療藥物，對小細胞肺癌H446細胞的C-myc 基因表達具有明顯影響，這也間接說明白藜蘆醇的抑癌作用可能與該基因有關［28］。

3 小 結

白藜蘆醇對多種呼吸系統疾病的防治，包括治療RSV肺炎、支氣管哮喘、支氣管肺炎、肺纖維化、抗肺部腫瘤，顯示了其巨大應用潛力，機制得到了初步闡述，肯定了其在呼吸系統多種疾病中具有確切的治療效果。在人體測試劑量范圍內，白藜蘆醇對人體沒有毒害，副作用相對較少。白藜蘆醇對呼吸系統疾病具有巨大的治療潛力，其值得進一步研究及臨床應用。