靜脈注射用免疫球蛋白在兒童血液/腫瘤性疾病中應用的兒科專家共識

廣東省醫師協會兒科醫師分會 《中國當代兒科雜志》編輯部

免疫球蛋白是一種高度同源、與抗體分子類似的球蛋白，能在不同疾病及生理情況下影響免疫力。1952 年，人免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）首次用于治療遺傳性免疫球蛋白缺乏癥；1981 年，由健康供血者血漿制備的靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）首次用于治療自身免疫性疾病[1]。目前，美國食品藥品監督管理局已批準IVIG 的臨床適應證有8 大類，約占IVIG 臨床實際使用的一半左右。盡管IVIG在惡性血液腫瘤化療、靶向治療及造血干細胞移植中的應用越來越普遍，但國內外尚無兒童血液/腫瘤性疾病中IVIG 應用的臨床指南或共識。為了提高臨床醫師對IVIG 的認識，提供規范的臨床實踐指導，廣東省醫師協會兒科醫師分會和《中國當代兒科雜志》編輯部利用現有的循證醫學證據，在征求國內專家意見的基礎上，達成了IVIG 在兒童血液/腫瘤性疾病中應用的兒科專家共識。

本共識的制定主要基于目前國內外關于兒童血液/腫瘤性疾病中IVIG 應用的研究進展和相關研究數據，同時參考國外血液/腫瘤性疾病的治療指南。在制定本共識的過程中遵循以下原則：（1）多學科（兒童血液、兒童腫瘤、新生兒、臨床藥學和統計學等學科）專業人員參與；（2）主要參考近20 年公開發表的中英文文獻（截至2020年6 月）和處方資料；（3）根據文獻或資料的可信等級（評判標準見表1），確定某一臨床問題在本共識中的推薦等級（等級標準見表2）。

表1 證據水平的評價標準[2]

表2 推薦級別標準[2]

1 IVIG 的作用機制

IVIG 的作用機制還未完全清晰，目前提出的關于IVIG 作用機制都屬于直接抗體作用或免疫調節的2 個主要類別[3]，包括：（1）封閉單核巨噬細胞Fc 受體，阻斷自身抗體與Fc 結合，使外周血細胞免遭自身免疫性破壞；（2）加速清除和中和循環中的自身抗體：IVIG 的提取來自于大量（3 000～10 000 名）健康人混合血漿，因而具有廣譜抗正常人蛋白和抗獨特性抗體的作用；免疫球蛋白的Fc 與B 細胞 FcγR 結合，可抑制B 細胞的克隆增生；大劑量IVIG 加速IgG 的分解代謝，清除致病性IgG；（3）調節細胞因子獨特型網絡：免疫球蛋白的Fab 含有多種抗炎癥性和免疫調節性高親和力抗體，能特異性結合白細胞介素（IL）1α、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ），從而阻止細胞因子與相應受體結合，抑制細胞因子的生物學活性，抑制免疫細胞的增殖、成熟、活性，甚至誘導凋亡；（4）補體抑制：IgG 可與激活的C3b 和C4b 補體形成共價結合，干擾免疫復合物的形成和對靶細胞膜的溶解破壞，阻斷補體復合物與巨噬細胞相結合，抑制巨噬細胞對自身組織的損傷；（5）IVIG 中的抗Fas 抗體可阻斷Fas 配體介導的細胞凋亡，抑制過度炎癥反應對自身組織的損傷；（6）清除細菌毒素和病毒：IVIG 中含有多種抗細菌毒素抗體，對細菌毒素含有的超抗原具有中和作用，可清除體內持續存在的病毒與細菌毒素。

2 臨床應用

根據IVIG 的作用機制，其在兒童血液/腫瘤性疾病中的臨床應用可分為免疫調節及抗炎、免疫替代、抗感染等三大部分。

2.1 免疫調節及抗炎

1980 年偶然觀察到大劑量IVIG 在治療川崎病和免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia,ITP）的確切療效[4]，從而發現了大劑量IVIG 的抗炎和免疫調節作用，隨后迅速廣泛地應用到各種自身免疫性和炎癥性疾病。

2.1.1 ITP ITP 是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，兒童發病率為4/10 萬～ 5/10 萬，其特征在于自身抗體介導的血小板破壞和巨核細胞產板不足導致血小板計數低，其一線治療是全身性糖皮質激素和IVIG[5-6]。ITP 是第一個使用IVIG 治療的自身免疫性疾病，療效同類固醇激素[7]。在活動性出血情況下，IVIG 可誘導血小板計數快速回升，迅速止血，1～3 d 開始反應，高峰持續2～7 d[8]。不同中心采用的IVIG 劑量和療程不同。一項Meta 分析顯示，低劑量IVIG（總量＜2 g/kg）對比大劑量IVIG（總量＞2 g/kg），在臨床療效及發展成慢性ITP 等方面無顯著差異，且低劑量IVIG 不良反應小及花費少[9]。美國血液學會指南小組建議單劑量IVIG 0.8～1 g/kg 或短程糖皮質激素作為ITP 的一線治療，但為了迅速提升血小板水平，兩者可聯用[10]。參照國際共識[5]，對需要治療的急性ITP 兒童患者，推薦一線治療為單劑量IVIG 0.8～1.0 g/kg，或常規劑量0.4 g/(kg · d)×3～5 d，必要時可重復給藥；對于出血患兒緊急治療，推薦糖皮質激素聯合IVIG 1 g/(kg · d)×2 d[11-12]（推薦級別：IA）。

2.1.2 自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由于機體免疫功能紊亂、產生自身抗體、導致紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發生的貧血，一般分為繼發性和原發性，也可依據自身抗體與紅細胞結合所需的最適溫度分為溫抗體型、冷抗體型及陣發性冷性血紅蛋白尿癥。IgG 介導的溫抗體型最常見，一線治療是糖皮質激素，7%～85%的患者有效，二線治療推薦利妥昔單抗（rituximab, RTX）治療和脾切除[13]。國內指南缺乏IVIG 的推薦方案，治療存在爭議，不作為常規治療[14]。早期研究顯示AIHA 臨床起效所需的IVIG 總量為5 g/kg[15]。薈萃研究顯示54%的兒童患 者 對IVIG 0.4～0.5 g/(kg · d)×5 d 治 療 有 反 應，大部分患者病情可緩解3 周以上，但有效率仍低于糖皮質激素和脾切除[16]。加拿大指南并不建議IVIG 作為急、慢性溶血的常規治療，但是指出可用于危及生命的溶血或其他治療無效的溶血[14]。2011 年英國指南推薦IVIG 用于血紅蛋白＜60 g/L的短期治療、脾切除術前的臨時措施[17]。綜上，推薦僅在嚴重或快速溶血時，給予大劑量甲潑尼 龍 聯 合 單 劑 量IVIG 2 g/kg 或 者0.5 g/(kg · d)×4 d 挽救治療（推薦級別：ⅣB）。

2.1.3 噬血細胞綜合征 噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH） 是 一類由原發性或繼發性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征。IVIG 可通過多種抗炎機制抑制巨噬細胞的活性和減輕組織損傷，故可作為HLH 的輔助治療，尤其是感染相關HLH 病程早期，部分患者對IVIG 單藥或聯合糖皮質激素反應良好[18-21]。一項比較兒童非家族性HLH 對大劑量IVIG 和HLH-2004 方案臨床反應的研究，結果顯示二者療效差異無統計學意義[21]，且采用IVIG 治療可避免依托泊苷藥物的不良反應[18-21]。因此，對常見感染誘發的HLH，推薦早期給予 IVIG 1 g/(kg · d)×2 d 聯合地塞米松治療；若病情無緩解，則采用HLH-1994方案（推薦級別：ⅣB）。

2.1.4 胎兒和新生兒溶血病 胎兒和新生兒溶血病（hemolytic disease of the fetus and newborn,HDFN）是由母體IgG 抗體胎盤轉換導致胎兒和新生兒紅細胞破壞所致，主要見于ABO、RhD 血型不合，本質上屬于同種異體免疫性溶血性貧血，治療主要包括光療和換血。IVIG 治療HDFN 的數據尚無定論[22]，鑒于目前已有的臨床試驗數據和換血的風險，IVIG 已被建議作為新生兒同種免疫性溶血性疾病的替代治療，以減少換血的需要。推薦HDFN 嬰兒總膽紅素水平在換血療法閾值下20～30 g/L 以內，或者盡管采用強化光療后其膽紅素水平仍在上升，可給予IVIG 0.5～1 g/kg 持續2 h 輸注，必要時12 h 后重復1 次（推薦級別：ⅣB）。

2.1.5 輸血后紫癜 輸血后紫癜（post-transfusion purpura, PTP）是一種極為罕見的輸血反應，主要發生于孕期或輸血后對外源性血小板抗原致敏后的女性，最常見的抗原是血小板抗原PLA1（HPA1a）[23]。臨床上主要表現為輸血后5～10 d 出現血小板持續減少，持續數日至數周，伴有瘀斑瘀點、活動性出血[24]。文獻報道IVIG 的有效率可高達90%，通常 2 d 內起效，平均治療4 d 后血小板計數回升至100×109/L[25-26]。推薦首選治療是IVIG 0.4 g/(kg · d)×5 d，重度血小板減少者按IVIG 1 g/(kg · d)×2 d（推薦級別：ⅣB）。

2.1.6 移植物抗宿主病 移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）是造血干細胞移植常見的并發癥。美國食品藥品監督管理局批準IVIG 預 防GVHD 是 基 于Sullivan 等[27]在1990 年發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究。在這項隨機試驗中，191 名給予IVIG 0.5 g/kg（移植第 -7 天至第90 天每周給予，然后每月直至第360 天止），與191 名未給予IVIG 的患者進行了比較，多變量分析顯示對照組急性GVHD＞2 級的風險增加。但后續研究顯示，使用常規IVIG或巨細胞病毒（CMV）特異 IVIG（CMV-IVIG）不會導致急性GVHD 的風險降低或病死率降低[18]。2018 年薈萃分析提出預防性使用IVIG 對生存無顯著影響，但對急性GVHD 和CMV 感染性疾病顯示出積極的臨床效果，對肝小靜脈閉塞病和疾病復發則顯示出負面效果[19]。基于上述證據，不推薦IVIG 用于GVHD 預防（推薦級別：IC）。

2.1.7 血栓性血小板減少性紫癜 血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是一種罕見的微血管性凝血病，通常在感染或其他免疫系統損傷后出現，特別是在ADAMTS13突變的患者中，治療可采用血漿置換、輸注新鮮冷凍血漿等。IVIG 的使用一直存在爭議，不做常規推薦，但某些難治患者可能獲益[11]。

2.1.8 獲得性血友病 獲得性血友病（acquired hemophilia, AH）是體內產生針對凝血因子Ⅷ（極少數是凝血因子Ⅸ）的特異性自身抗體而引起的凝血功能異常。AH 有導致全身性出血的風險，治療藥物包括糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素和RTX。國際指南建議使用糖皮質激素或糖皮質激素聯合環磷酰胺作為一線治療，RTX 作為二線治療[28]。對于免疫抑制方案無反應的患者，推薦給予IVIG 1 g/(kg · d)×2 d 或0.4 g/(kg · d)×5 d[29-30]（推薦級別：ⅣB）。

2.2 替代治療

IgG 替代治療能顯著減少感染次數并降低感染嚴重性，現被廣泛應用于各種繼發性免疫缺陷狀態，尤其是低丙種球蛋白血癥患者[31]。低丙種球蛋白血癥的定義是：血清IgG 水平低于同年齡健康對照者平均值2 個標準差，或血清IgG＜0.6 g/L[32]。根據嚴重程度將低丙種球蛋白血癥分為3 類，即輕度：IgG 0.4～0.599 g/L；中度：IgG 0.2～0.399 g/L；重度：IgG 0～0.199 g/L[33]。

2.2.1 造血干細胞移植 造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）術后代表體液免疫的B 細胞恢復需要2 年左右時間，在此期間受者可能存在嚴重獲得性低丙種球蛋白血癥（血清IgG＜4 g/L）[34]。因較多的臨床研究及文獻評價未發現IVIG 常規替代治療明顯受益的證據，目前指南不支持HSCT 術后常規應用IVIG[14,35]。但隨著移植情況復雜化，單倍體和無關移植數量增多，強化的免疫抑制治療，導致移植患者感染風險增加[36]。在歐洲，55%的移植中心在移植后使用IVIG 預防感染[14]。數據顯示，維持HSCT 兒童血清IgG 水平＞4 g/L 至術后6 個月，是一種預防病毒感染安全有效的方法[37]。推薦HSCT后患者每2 周測定IgG 谷濃度，IgG＜4 g/L 開始IVIG 替代治療，每3～4 周注射0.4～0.6 g/kg，若輸注劑量不足維持該谷濃度，每增加0.1 g/kg 的IVIG大約提高谷濃度1.2 g/L，一般持續3～6 個月；對于持續存在低免疫球蛋白血癥、慢性GVHD 及反復發作的鼻竇及肺部感染者，IVIG 替代治療可維持至HSCT 后1 年以上（推薦級別：IA）。

2.2.2 RTX 治療 RTX 是一種抗CD20 的單克隆抗體，常用于惡性血液腫瘤和自身免疫性疾病的治療。RTX 能特異性地與細胞膜抗原CD20 結合，誘導 B 淋巴細胞耗竭的免疫反應，導致B 細胞功能障礙、低丙種球蛋白血癥。低丙種球蛋白血癥主要發生RTX 治療后6 個月以內，感染風險增加的因素有惡性腫瘤基礎病、RTX 療程增加、IgG 水平低下超過6 個月、聯合嗎替麥考酚酯和嘌呤類似物[38-39]。211 例接受RTX 治療的B 細胞淋巴瘤患者，38%出現低丙種球蛋白血癥，6.6%的患者需要IVIG 控制感染，其中79%患者在接受2 個療程以上RTX 后開始IVIG 治療[33]。此外，有研究顯示自身免疫性疾病中RTX 耗竭B 細胞，IVIG 可促進未成熟和幼稚漿細胞從骨髓遷移至外周血和病變組織的微環境中，分化為產生正常或生理性抗體的CD138+漿細胞，同時擴增調節性T 細胞和B 細胞，在恢復免疫平衡中發揮關鍵作用[40]。針對接受RTX 治療后出現的中重度低丙種球蛋白血癥患者（IgG＜4 g/L），推薦在發生反復或嚴重感染時啟動IVIG 替代治療，每月注射IVIG 0.4～0.6 g/kg，突破性感染后增加劑量至0.8 g/kg，至自身IgG 恢復正常水平（推薦級別：ⅣB）。

2.2.3 CD19 嵌合抗原受體T 細胞治療 針對B細胞CD19 嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）療法是癌癥免疫治療的一個重要里程碑。CAR-T 細胞輸入體內，至少6 個月無法檢測到B 細胞[41]。急性淋巴細胞白血病患兒接受CAR-T 治療后，43%的患兒出現了低丙種球蛋白血癥，且治療前患兒普遍處于免疫抑制狀態，可能增加感染風險[42]。美國Memorial Sloan Kettering 癌癥中心對接受CD19靶向CAR-T 細胞治療的53 例急性淋巴細胞白血病成人患者的感染并發癥進行回顧性分析，發現治療后28 d 內感染發生率最高[43]。歐洲血液和骨髓移植學會及美國血液和骨髓移植學會建議，CAR-T治療后的IVIG 替代治療遵循X 連鎖無丙種球蛋白血癥原則[44]。因此，在CAR-T 細胞輸注后前3 個月，每4 周檢測1 次IgG 水平。推薦對IgG ≤4 g/L的患者啟動預防性IVIG 替代治療，即每月注射IVIG 0.4～0.5 g/kg；對持續低丙種球蛋白血癥（IgG≤4 g/L）及嚴重、持續性或復發性細菌感染（尤其是鼻竇和肺部）的患者重啟IVIG 替代治療，若IgG 4～6 g/L 但治療后仍存在嚴重或反復感染，同 樣 需 要IVIG 治 療[42]（ 推 薦 級 別：ⅣB）。

2.2.4 惡性血液腫瘤性疾病 目前尚無廣泛系統研究IVIG 用于預防兒童急性白血病和兒童惡性實體瘤相關感染或治療的指南及推薦，亦不主張對急性髓系白血病或急性淋巴細胞白血病患者常規預防性使用IVIG。研究顯示在接受化療的急性白血病患兒中B 細胞免疫功能受損是明確的，大部分急性B 淋巴細胞白血病患兒接受強化誘導和維持化療后，免疫球蛋白水平低下持續1 年左右，而且功能性免疫缺陷在治療結束后可能繼續維持6～12個月[45]。對急性白血病患者進行個體化評估，參照慢性淋巴細胞性白血病治療原則[46]，推薦每月注射IVIG 0.4～0.5 g/kg 以維持血清IgG＞4～5 g/L，突破性感染時可調整至IgG＞6～8 g/L（推薦級別：ⅡB）。

2.3 抗感染

2.3.1 CMV 感染 CMV 感染是異基因HSCT 術后嚴重的并發癥之一，與急性和慢性GVHD 的風險增加有關[47-48]。目前CMV 感染的治療措施包括免疫抑制劑減量、使用抗病毒藥物和CMV 特異性T 細胞過繼治療等。既往系列病例報道證實大劑量IVIG 或高滴度CMV-IVIG 聯合更昔洛韋治療，可提高CMV 肺炎的免疫缺陷患者生存率[49-50]。目前IVIG 對CMV 感染的治療存在爭議，2017 歐洲白血病感染會議僅推薦IVIG 用于治療CMV 肺炎[51]。遵循目前國際共識，針對CMV 肺炎，推薦抗病毒藥聯合高滴度的CMV-IVIG 0.15 g/kg，隔天1 次，治療2 周，共7 次，然后每周1 次，共4 周；若無CMV-IVIG 可用，推薦標準化的IVIG 0.5 g/kg，療程同CMV-IVIG[50-52]（推薦級別：ⅠA）。

2.3.2 細小病毒B19 感染 細小病毒B19（human parvovirus B19, HPV B19）是一種常見的人類病原體，可感染類紅細胞祖細胞并引起血液系統疾病，例如貧血和再生障礙性疾病。HPV B19 的感染率為4%～72%，自體干細胞移植發生率最低，而惡性血液腫瘤病中感染率最高[53-54]。感染后最常見的表現是貧血、發熱、傳染性紅斑、關節痛，HSCT術后因免疫缺陷可發生慢性感染的癥狀，如純紅細胞再生障礙性貧血[55]。目前沒有針對HPV B19的抗病毒藥物，由于體液免疫通過IgG 抗體的中和作用在預防和根除HPV B19感染中起著重要作用，因此IVIG 被認為是這些免疫功能低下患者抵抗HPV B19 感染的可行選擇。在一項回顧性研究中，10 名HPV B19 感染所致的純紅細胞再生障礙性貧血的患者接受IVIG 治療，平均接受2.7 個IVIG療程，每個療程平均劑量為（1.3±0.5）g/kg，平均80 d 內9 人貧血糾正，隨訪1 年無復發[56]。根據已有的文獻報道，對于未合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的慢性感染患者，推薦免疫抑制劑減量和IVIG 治療，0.4 g/(kg · d)×5 d[57]（推薦級別：ⅣB）；對于合并HIV 感染者，IVIG 方案為1～2 g/(kg · d)×2～5 d， 或0.4 g/(kg · d)×5～10 d（ 推薦級別：ⅡⅠB）。

2.4 IVIG 在兒童血液/腫瘤性疾病中的應用匯總

綜上所述，兒童血液/腫瘤性疾病由于疾病本身或治療的因素，會出現繼發性低丙種球蛋白血癥、自身免疫功能異常、原發或繼發性免疫功能低下等表現，因此IVIG 在血液病的免疫調節和抗炎治療及腫瘤的化療、靶向治療及HSCT 后等的應用越來越普遍和重要。現將IVIG 在兒童血液/腫瘤性疾病中主要應用匯總如下（表3）。

表3 IVIG 在兒童血液/腫瘤性疾病中的應用

續表3

3 IVIG 的不良反應

IVIG 安全性較高，大多數與IVIG 相關的不良反應是輕度和短暫的，總體不良反應發生率為5%～15%[58]，嚴重的不良反應發生率為2%～6%[59]。不良反應的發生風險一般與IVIG 劑量及輸注速度有關，在IgG 亞類缺陷和高IgM 綜合征中發生率也相對較高。推薦初始輸注速率0.01 mL/(kg · min) [5% IVIG 30 mg/(kg · h)] 維 持15～30 min，然后增加至0.02 mL/(kg · min)，若耐受性良好，可調整至0.04 mL/(kg · min)，最后調整至最大速度0.08 mL/(kg · min)[60-61]。

常見的不良反應包括頭痛、潮紅、胸悶、發熱、寒戰、肌痛、疲勞、呼吸困難、背痛、惡心、嘔吐、腹瀉、血壓變化、心動過速和過敏反應。其中頭痛是很常見的不良反應，通常在輸注過程中或輸注后2～3 d 內發生，輕者可予非甾體抗炎藥止痛，嚴重者可用5-羥色胺受體激動劑（如舒馬普坦）或糖皮質激素治療或預防[62-63]（推薦級別：ⅣB）。IVIG 治療后出現的一過性無癥狀中性粒細胞減少，通常在輸注后2～4 d 發生，2 周內恢復，一般無需治療，可通過糖皮質激素預防[64-65]（推薦級別：ⅢB）。

嚴重的不良反應有嚴重過敏反應、急性腎衰竭、血栓栓塞事件和無菌性腦膜炎。全身性過敏反應的罕見病例通常見于IgA 缺乏患者，但IgA 缺乏者不是IVIG 禁忌證[66]。對曾經發生嚴重過敏反應的患者，可檢測抗IgA 抗體，若抗IgA 抗體滴度高（＞1/1 000），IgG 替代治療需謹慎應用[61]（推薦級別：ⅣB）。腎功能損害首先表現為血尿素氮或肌酐升高，其次為少尿和腎功能衰竭，在大劑量輸注后5～7 d 達到高峰[67]。已有腎功能損害患者，應緩慢輸注IVIG，適當水化，避免使用含蔗糖的IVIG 產品，每日不超過0.5 g/kg 的措施預防腎衰竭發生（推薦級別：ⅢB）。血栓事件估計發生率為1%～16.9%[68-69]，危險因素包括首次大劑量使用IVIG、口服避孕藥、高齡、既往/目前血栓形成、既往有動脈粥樣硬化疾病、高黏滯綜合征、遺傳性高凝狀態、輸注速度快[70]，可采用預水化、速度低于50 mg/(kg · h)、低滲IVIG 產品（3%～6%）、預防性使用阿司匹林或低分子量肝素等措施降低高危患者的血栓發生率，已出現血栓并發癥患者需接受抗血栓治療（推薦級別：ⅢB）。

不同的IVIG制劑在濃度、穩定劑、鈉離子濃度、滲透壓、pH 值等參數方面有所不同，在臨床應用過程中需注意潛在風險，選擇合適的IVIG 產品進行治療[61]：嬰兒和限液患者需避免低濃度制劑；嬰兒和心血管疾病患者應注意避免使用高鈉含量的IVIG；含氨基酸的制劑在特定遺傳代謝異常患者中需謹慎應用；使用麥芽糖或葡萄糖作為穩定劑的制劑不推薦用于糖尿病及腎損傷風險患者。

執 筆：劉四喜

制定專家（按姓氏筆畫排序）：馬廉（深圳市兒童醫院）、文飛球（深圳市兒童醫院）、方建培（中山大學孫逸仙紀念醫院）、江華（廣州市婦女兒童醫療中心）、葉中綠（廣東醫科大學附屬醫院）、劉四喜（深圳市兒童醫院）、吳學東（南方醫科大學南方醫院）、陳純（中山大學附屬第七醫院）、楊麗華（南方醫科大學珠江醫院）、鄒亞偉（廣州醫科大學附屬第一醫院）、羅學群（中山大學附屬第一醫院）、林廣裕（汕頭大學第二附屬醫院兒童醫院）、林愈燈（廣東省人民醫院）、黎陽（中山大學孫逸仙紀念醫院）

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。