霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺治療兒童大量蛋白尿型過敏性紫癜性腎炎的前瞻性隨機對照研究

耿海云 陳朝英 李華榮 涂娟 杜培瑋 夏華

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100020）

過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis, HSPN）是兒童最常見的繼發(fā)性腎小球疾病，大量蛋白尿是遠期預(yù)后不良的危險因素[1]。而且蛋白尿持續(xù)時間越長，其發(fā)展為慢性腎臟病的風險越高[2]。因此具有大量蛋白尿的HSPN 為治療的重點，盡快誘導其緩解對改善遠期轉(zhuǎn)歸具有積極意義。傳統(tǒng)免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）為常用的免疫抑制劑[3]，但性腺損害的副作用限制了其廣泛使用。新型免疫抑制劑霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）副作用相對較小，其在狼瘡性腎炎、IgA 腎病、特發(fā)性腎病綜合征等繼發(fā)或原發(fā)性腎小球疾病中療效已得到肯定[4-6]。回顧性研究顯示MMF 與CTX 治療HSPN 的近期療效相當[7]。為此，本研究采用前瞻性隨機對照研究方法，對2016 年8 月至2019 年11 月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院并診斷為HSPN且有大量蛋白尿的患兒分別使用兩藥治療的療效和安全性進行比較分析，以期為臨床用藥提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2016 年8 月至2019 年11 月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院并診斷為有大量蛋白尿的HSPN 患兒。納入標準：（1）符合2009 年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的HSPN 診斷標準[8]，排除狼瘡性腎炎等其他腎炎；（2）24 h 尿蛋白定量達腎病綜合征水平，伴或不伴低蛋白血癥；（3）未應(yīng)用除糖皮質(zhì)激素外的其他免疫抑制劑；（4）同意參與本研究并且愿意接受隨訪。排除標準：（1）外周血白細胞計數(shù)＜3×109/L 者；（2）血紅蛋白＜90 g/L 者；（3）肝功能受損者；（4）存在明顯的活動性感染者；（5）腎臟病理顯示中度以上腎小管萎縮和/或間質(zhì)纖維化等；（6）目前正應(yīng)用除糖皮質(zhì)激素外的免疫抑制劑治療者。該研究已通過首都兒科研究所倫理委員會審核（SHERLL 2016066），并取得患兒家屬知情同意。

1.2 診斷標準

（1） 大量蛋白尿：24 h 尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0[9]。（2）急性腎損傷（AKI）：48 h 內(nèi)血肌酐升高＞26.5 μmol/L，或7 d 內(nèi)血肌酐升高達基礎(chǔ)值的1.5 倍以上。其中AKI 1 期為血肌酐升高達基礎(chǔ)值的1.5～1.9 倍；AKI 2 期為血肌酐升高達基礎(chǔ)值的2.0～2.9 倍；AKI 3 期為血肌酐升高達基礎(chǔ)值的3.0 倍[10]。（3）高血壓：≥3次于不同時間點測量的收縮壓和/或舒張壓大于同性別、同年齡和同身高的兒童青少年血壓的第95 百分位數(shù)[11]。（4）腎臟病理分級：Ⅰ級：腎小球輕微異常；Ⅱ級：單純系膜增生，分為局灶節(jié)段（a）和彌漫性（b）；Ⅲ級：系膜增生，伴有＜50%腎小球新月體形成和/或節(jié)段性病變（硬化、粘連、血栓、壞死），其系膜增生分為局灶節(jié)段（a）和彌漫性（b）；Ⅳ級：病變同Ⅲ級，50%～75%的腎小球有上述病變，分為局灶節(jié)段（a）和彌漫性（b）；V級：病變同Ⅲ級，＞75%的腎小球有上述病變，分為局灶節(jié)段（a）和彌漫性（b）[12]。

1.3 隨機化分組

使用計算機隨機數(shù)字生成器，區(qū)組長度為4，生成隨機數(shù)字卡，將符合條件的患兒按入選的先后順序隨機分配至MMF 組或CTX 組。

1.4 樣本量估算

以有效率為主要結(jié)局指標。根據(jù)既往研究[13]估計MMF 組有效率為94.7%，CTX 組有效率為77.8%，設(shè)α=0.05（雙側(cè)），β=0.20，MMF 組和CTX 組病例數(shù)之比為1 : 1。利用PASS 11 軟件計算得到MMF 組和CTX 組的樣本量均為24，假定研究對象的失訪率為20%，則每組所需樣本量至少30 例。因此本研究計劃每組至少納入30 例。

1.5 治療方案

治療方案參考中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）》[14]。MMF 組 給 予MMF 每 日15～30 mg/kg，分2 次 口服（單日最大劑量不超過2 g），連用3 個月，如尿蛋白減少不足50%考慮對MMF 無效，予換用其他免疫抑制劑；有效者繼續(xù)治療，誘導期達6 個月后逐漸減量維持治療。CTX 組采用CTX 靜脈沖擊療法，劑量為每日8～12 mg/kg，每2 周連用2 d，應(yīng)用6 輪即3 個月后，如尿蛋白減少不足50%考慮對CTX 無效，予換用其他免疫抑制劑；有效者繼續(xù)治療，改為每月連用2 d，總累積劑量＜150～168 mg/kg。兩組均同時給予潑尼松每日1.5～2 mg/kg （最大量60 mg/d）治療4～6 周，應(yīng)用4 周尿蛋白未轉(zhuǎn)陰并無禁忌證者予甲潑尼松龍（MP）每日10～20 mg/kg 沖擊治療3 d，后改潑尼松并逐漸減量。其他治療：兩組患兒無禁忌證者均同時加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療[3]。

1.6 觀察項目

使用免疫抑制劑治療后，尿蛋白轉(zhuǎn)陰前每月隨訪1 次，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后每1～3 個月隨訪1 次。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h 尿蛋白定量、肝腎功能；記錄尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、復發(fā)情況；隨訪期間藥物不良反應(yīng)：有無過敏、皮疹、感染、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎等。自應(yīng)用免疫抑制劑起隨訪1 年。

1.7 療效判定

依據(jù)24 h 尿蛋白定量分為：（1）完全緩解：尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24 h 尿蛋白定量＜150 mg；（2）部分緩解：尿蛋白未轉(zhuǎn)陰，但24 h 尿蛋白定量下降＞50%；（3）無效：24 h 尿蛋白定量下降＜50%[13]。

1.8 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0 統(tǒng)計軟件分析處理。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究最初納入72 例患兒，MMF 組1 例用藥不足1 個月自行停藥改中藥治療，2 例失訪，CTX組1 例失訪退出，最終有68 例完成1 年隨訪納入統(tǒng)計分析。MMF 組3 例伴AKI，包括1 期2 例，3期1 例；27 例行腎臟病理檢查，包括Ⅱ a 級3 例，Ⅱ b 級2 例，Ⅲ a 級3 例，Ⅲ b 級18 例，Ⅳ a 級1例。CTX 組 1 例伴AKI 1 期；27 例行腎臟病理檢查，包括Ⅱ b 級1 例，Ⅲ a 級2 例，Ⅲ b 級20 例，Ⅳa 級1 例，Ⅳ b 級3 例。兩組起病年齡、性別、病程、合并高血壓比例、肉眼血尿比例、AKI 比例、24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、肌酐清除率、腎臟病理結(jié)果、行MP 沖擊治療比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MMF 組與CTX 組臨床資料比較

2.2 臨床療效比較

兩組治療3 個月、6 個月、12 個月時完全緩解率、有效率、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。其中MMF 組2 例用藥1 個月時因肝功能異常改為其他免疫抑制劑臨床療效計為無效。MMF 組1 例應(yīng)用MMF 2.5 個月完全緩解者于治療6 個月時呼吸道感染后出現(xiàn)肉眼血尿、大量蛋白尿及低白蛋白血癥，換用其他免疫抑制劑治療。CTX 組1 例應(yīng)用CTX 3.2 個月完全緩解者于治療5 個月時又出現(xiàn)輕度蛋白尿（24 h 尿蛋白定量14 mg/kg），加用其他免疫抑制劑。

2.3 安全性觀察

兩組患兒觀察到的主要不良反應(yīng)為肝功能異常和感染，MMF 組2 例用藥1 個月時因肝功能異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶分別為 101 U/L、120 U/L）換用其他免疫抑制劑，1 例治療2 個月時完全緩解因腦膿腫停藥。CTX 組未觀測到嚴重感染或其他不良反應(yīng)需要停藥或換藥者。隨訪1 年時兩組均無腎功能異常者。兩組肝功能異常、感染、胃腸道反應(yīng)比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 MMF 組和CTX 組療效比較

表3 MMF 組和CTX 組不良反應(yīng)比較 [例（%）]

3 討論

HSPN 預(yù)后相對良好，部分患兒呈自限性，但呈大量蛋白尿者鮮有自愈，一項回顧性研究顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑在疾病初期治療可有效減少尿蛋白，誘導疾病緩解[15]。2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織循證指南對于具有大量蛋白尿的HSPN 的治療推薦參照IgA 腎病的治療方案[3]。HSPN 和IgA 腎病在起病年齡、臨床表現(xiàn)尤其是尿蛋白水平及病理特點方面均存在差異[16]，而HSPN的治療需要自身循證依據(jù)。

本研究納入了有大量蛋白尿的HSPN 患兒，為客觀評價2 種免疫抑制劑的療效，納入疾病初期未應(yīng)用其他免疫抑制劑的患兒。大量蛋白尿是新月體形成的危險因素[17]，而且有研究認為相比于IgA 腎病，HSPN 更應(yīng)早期積極治療以避免發(fā)展為慢性腎病[16]。為避免錯過最佳治療期帶來的不良影響，我們對潑尼松應(yīng)用4 周尿蛋白未轉(zhuǎn)陰的患兒予MP 沖擊治療[14]。

本研究顯示MMF 與CTX 治療具有大量蛋白尿HSPN 患兒均有較好療效，與既往研究一致[13]。另一項研究應(yīng)用MMF 聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療41 例具有大量蛋白尿的HSPN 患兒，隨訪6 個月時，63%可完全緩解[18]。本研究顯示治療6 個月時的完全緩解率達76%（如去除2 例用藥1 個月因肝功能異常換用其他免疫抑制劑的患兒，緩解率為81%），兩者的差異可能與糖皮質(zhì)激素治療方案不同有關(guān)。

HSPN 亦有復發(fā)者，隨訪1 年期間MMF 組有1 例復發(fā)，CTX 組有1 例尿蛋白反復未達腎病綜合征水平，其余均維持緩解，腎功能正常。需要進一步延長觀察時間比較兩藥的遠期療效。

免疫抑制劑應(yīng)用的同時應(yīng)注意不良反應(yīng)：MMF 組有1 例患兒用藥2 個月時出現(xiàn)腦膿腫，MMF 用量為15 mg/(kg · d)。因患兒同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，亦不明確有無其他原因或危險因素，患兒腦膿腫與MMF 應(yīng)用的相關(guān)程度不確定。另有2 例用藥1 個月時因肝功能異常換用其他免疫抑制劑。余無嚴重感染需住院或停藥的發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)有貧血、骨髓抑制者。CTX 組5 例肝功能異常予對癥治療1 個月內(nèi)恢復正常，未發(fā)現(xiàn)嚴重感染、骨髓抑制及出血性膀胱炎的發(fā)生。應(yīng)用兩藥時均需注意監(jiān)測肝功能。

本研究表明，MMF 與CTX 治療具有大量蛋白尿HSPN 患兒的有效性和安全性相當，而且MMF具有服用方便、無需靜脈用藥、無需頻繁住院且無性腺損害等優(yōu)勢，可作為HSPN 的治療選擇之一。該研究未進行MMF 血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量可更客觀評價藥物療效[19]。MMF 治療的遠期療效有待多中心大樣本研究進一步探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。