孤獨癥篩查量表在早期識別孤獨癥譜系障礙中的臨床價值

韋秋宏 謝小芬 戴婧婧 余陽 張渝 程茜

（重慶醫科大學附屬兒童醫院兒童保健科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）是一類以社會交流障礙、重復刻板行為、狹隘興趣為特征的神經發育障礙性疾病。其患病率逐年升高，2016 年美國11 個疾病監控點的數據顯示ASD 的患病率約1.85%[1]，國內的患病率約0.7%[2]。目前診斷ASD 還沒有客觀可靠的生物標志物，主要依靠臨床診斷和標準化的診斷性量表測評[3]，但診斷性評估所需時間長，因此從初次懷疑ASD 到確診ASD 可能會達數月甚至數年[4-5]。而早期診斷、早期干預可以改善ASD的預后[3]。篩查量表用時短，簡便經濟，可用于正常和異常人群常規檢查，有助于臨床醫生大致確定正常兒童和異常兒童。改良嬰幼兒孤獨癥篩查量表（Modified Checklist for Autism in Toddlers, M-CHAT）和孤獨癥行為量表（Autism Behavior Checklist, ABC）均是臨床上常用的ASD篩查量表，對識別ASD 有重要意義[6-8]。但有人提出M-CHAT的篩查能力與年齡和發育情況相關[9-10]，用于普查時篩查準確率不高[11]；ABC 量表的靈敏度不高，需要降低其截點值[12-13]。可以看出在這兩個量表的適用年齡、適用人群、篩查的閾值等問題上還存有爭議。本研究旨在探討M-CHAT 和ABC量表對ASD 篩查的價值，為臨床醫生利用篩查工具進行早期識別ASD 提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年1 月至2020 年9 月于重慶醫科大學附屬兒童醫院兒童青少年生長發育與心理健康中心初次就診，且第一診斷為ASD、發育性語言障礙（developmental language disorder, DLD）[14]或 全面發育遲緩（global developmental delay, GDD）[15]及評估為正常發育的2 571 名兒童為研究對象，進行回顧性研究。診斷時月齡為（32±7）個月。其中16～＜24 月齡205 人，24～＜30 月齡834 人，30～＜36月齡688人，36～＜42月齡534人，42～＜48月齡264人，48～＜60 月齡46 人。

納入標準：完成了Gesell 發展量表、孤獨癥診斷觀察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS）、M-CHAT 量 表、ABC 量 表 篩查。ASD 組：診斷符合美國精神障礙診斷統計手冊第5 版（DSM-5）中ASD 診斷標準[16]；ADOS量表測評結果陽性。GDD 組：診斷符合DSM-5中GDD 診斷標準[17]；ADOS 量表測評結果陰性；Gesell 量表能區≥2 個能區異常（若僅2 個能區異常，不同時為精細運動和大運動能區）。DLD 組：診斷符合國際疾病分類第11 次修訂本（ICD-11）中DLD 的診斷標準[18]，ADOS 量表測評結果為陰性，Gesell 量表中僅有語言能區異常。正常組：ADOS、Gesell 測評結果均正常，回顧其病歷發現其初次就診時多因“詞匯量少、構音不清”就診，診斷為“語言發育遲緩、ASD？”等，完善診斷性測評后轉診至高年資醫生專科門診復診，未發現明顯異常，結論為“正常發育兒童”。

排除標準：數據缺失、重復、異常值、聽力障礙、遺傳代謝性疾病、神經系統基礎疾病（如癲癇、杜氏肌營養不良、肝豆狀核變性、自身免疫性腦炎等）。

1.2 M-CHAT 量表

該量表[19]共 23 項，包括6 項高危項目，由家長根據兒童當前的行為和技能情況填寫。單項陽性判斷標準：答案選項為“是”或“否”，第11、18、20、22 項選“是”，其余各項選“否”時即判斷該項為陽性。總陽性判斷標準： 23 項中任意項目≥3 項陽性或 6 項高危項目中（高危項目為第 2、7、9、13、14、15 項）≥2 項陽性為ASD 高風險。

1.3 ABC 量表

該量表[20]由家長填寫，包含57 個描述ASD兒童的感覺、行為、情緒、語言等方面異常表現的項目，可歸納為5 個因子，即感覺、交往、軀體運動、語言、生活自理。每項的評分按其在量表中的大小分別評為1、2、3、4 分。篩查可疑閾值為53 分，篩查陽性閾值為67 分。

1.4 統計學分析

應用SPSS 22.0 進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均值±標準差（）表示，多組間計量資料的比較采用單因素方差分析，并用事后LSD 進行兩兩比較。不符合正態分布的計量資料用中位數（M）和范圍表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料用例數和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。以DSM-5 結合ADOS 量表測評的結果作為金標準評價M-CHAT 和ABC 2 種量表的靈敏度、特異度、準確度、約登指數、陽性預測率、陰性預測率。篩查量表和金標準之間的結果一致性用Kappa檢驗：Kappa≥0.6 為一致性好；0.4 ≤Kappa＜0.6，認為一致性中等；0.2 ≤Kappa＜0.4，認為一致性尚可；Kappa＜0.2 為一致性較差[21]。采用受試者工作特征（ROC）曲線、平行試驗、系列試驗及多元線性回歸模型探討如何提高M-CHAT 和ABC 量表篩查ASD 的效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ASD、GDD、DLD 患兒及正常兒童的孤獨癥行為及發育情況

ASD 組納入2 074 例，其中男孩1 752 例，女孩322 例；DLD 組納入206 例，其中男孩178 例，女孩28 例；GDD 組納入261 例，其中男孩224 例，女孩37 例；正常組納入30 例，其中男孩19 例，女孩11 例。各組兒童均完成了M-CHAT、ABC、ADOS、Gesell 量表篩查。測試孤獨癥樣行為的項目 有M-CHAT 量 表、ABC 量 表 及ADOS 量 表 中的溝通社交、重復刻板行為。這些項目中，ASD組的篩查陽性項目數或得分均顯著高于其他3 組（P＜0.001），DLD 組和GDD 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；正常組的ABC 量表得分顯著低于其余3 組（P＜0.001）。見表1。

ASD 組、GDD 組 及DLD 組 M-CHAT 量 表 篩查陽性率不同，分別為87.9%、69.3%、59.2%，差異具有統計學意義（χ2=183，P＜0.001）；ABC量表篩查陽性率在上述3 組中也不相同，分別為55.4%、27.7%、34.5%，差異具有統計學意義（χ2=103，P＜0.001）。

用Gesell 量表評估各組兒童的發育情況，從精細運動、語言、適應性、個人社會4 個能區來看，發育水平由好到差依次為正常組、DLD組、GDD組、ASD 組，組間的差異均具有統計學意義（P＜0.001）；從粗大運動來看，ASD 組和GDD 組發育水平相當（P=0.377），均差于DLD（P＜0.001）和正常組（P＜0.001）。見表1。

表1 各組兒童的孤獨癥行為及發育情況

2.2 M-CHAT 和ABC 量表篩查效能的各項評價隨月齡變化情況

根 據 月 齡 將 兒 童 分 為6 組，即16～＜24 月齡、24～＜30 月 齡、30～＜36 月 齡、36～＜42 月 齡、42～＜48 月齡、48～＜60 月齡。以ADOS 量表評估結果結合臨床診斷為金標準，探討M-CHAT、ABC量表篩查ASD 的靈敏度、特異度等評價指標隨月齡變化情況。M-CHAT 量表篩查的靈敏度、準確度、陽性預測值、Kappa值均隨著月齡的增大而呈降低趨勢，其靈敏度在16～＜30 月齡內可達90%以上，在16～＜48 月齡內可穩定在80%以上，在48～＜60 月齡則減低至75.7%，其特異度整體水平為36.0%。M-CHAT 量表與金標準之間Kappa一致性檢驗顯示，對于ASD 的篩查，在16～＜48 月齡一致性尚可（Kappa＞0.2，P＜0.001），在48～＜60 月齡一致性較差（Kappa=0.17，P=0.23）。ABC 量表篩查的靈敏度、特異度、準確度、Kappa值等各項指標在16～＜48 月齡內的變化不明顯，其整體特異度（87.3%）和陽性預測值（90.0%）較好，靈敏度（27.2%）和準確度（38.8%）等較差。見表2。

表2 不同月齡下M-CHAT 和ABC 量表篩查效能的各項評價指標情況

2.3 M-CHAT 量表和ABC 量表篩查效能的提升方法

2.3.1 ROC 曲線法 通過ROC 曲線法找出M-CHAT 量表和ABC 量表對篩查ASD 的特異度和靈敏度同時最好的最佳閾值點。ROC 曲線法分析顯示，M-CHAT 量表的高危項目最佳閾值為2.5 項，其靈敏度為58.6%，特異度為82.7%（圖1A）；M-CHAT 量表的任意項目最佳閾值為3.5 項，其靈敏度為70.7%，特異度為65.8%（圖1B）。ABC量表的最佳閾值為47.5 分（圖2），其靈敏度為65.0%，特異度為62.4%。

2.3.2 平行試驗及系列試驗法 平行試驗：聯合ABC 量表和M-CHAT 量表篩查，任意一個量表判斷為陽性即判斷為ASD 篩查陽性，其靈敏度為89.9%，特異度為35.0%。系列試驗：即ABC 量表和M-CHAT量表篩查結果均為陽性才判斷為陽性，其靈敏度為26.6%，特異度為88.9%。

2.3.3 多元線性回歸模型 以ADOS 量表的得分為因變量（y），以ABC 量表得分（x1）、M-CHAT任意項目陽性項（x2）、M-CHAT 高危項目陽性項（x3）作為自變量，建立多元線性回歸方程，即y=6.54+x1×0.01+x2×0.23+x3×1.29，回歸方程檢驗F=419.2，P＜0.001，所有自變量的系數均有統計學意義（P＜0.05）。采用ROC 曲線法進行模型優化，其用于篩查ASD 的最佳閾值為11.7 分，即當因變量y≥11.7 分時，ASD 篩查結果為陽性，此時篩查結果的靈敏度為56.6%，特異度為85.8%，見圖3。

圖1 M-CHAT 量表篩查ASD 的ROC 曲線 A：高危項目，最佳閾值為2.5 項，其靈敏度為58.6%，特異度為82.7%；B：任意項目，最佳閾值為3.5 項，其靈敏度為70.7%，特異度為65.8%。

圖2 ABC 量表篩查ASD 的ROC 曲線 最佳閾值為47.5 分，其靈敏度為65.0%，特異度為62.4%。

圖3 多元線性回歸模型篩查ASD 的ROC 曲線最佳閾值為11.7 分，其靈敏度為56.6%，特異度為85.8%。

3 討論

有研究顯示，DLD 兒童比正常兒童更容易出現重復刻板行為、社交、交流障礙等問題[22]，正常兒童也同樣可能因屏幕暴露等出現孤獨癥樣行為[23]。本研究同樣在M-CHAT 量表和ABC 量表的評估中發現，ASD、GDD、DLD 患兒和正常兒童均有孤獨癥樣的行為，癥狀的程度有差異，ASD組最重，DLD 組和GDD 組次之，正常兒童程度輕。本研究發現M-CHAT 量表靈敏度好（88.3%），對識別ASD 有較強的敏感性，但其特異度較差（36.0%），容易將其他發育性疾病如DLD、GDD也識別為ASD。既往研究的M-CHAT 量表的靈敏度為0.83（95%CI：0.75～0.90），特異度為0.51（95%CI：0.41～0.61）[9]，本研究的靈敏度與之相當，但特異度較低。 這可能與研究對象不同有關，既往研究[9]的研究對象主要是正常兒童和ASD 兒童，本研究人群包含了發育障礙性疾病的兒童，增加了誤診的可能性，特異度也隨之降低。Juneja 等[12]發現，運用ABC 量表僅能從診斷了ASD 的51 名兒童中識別出40 名。本研究同樣發現ABC 量表的靈敏度（27.2%）、陰性預測值（22.3%）不高，其特異度（87.3%）、陽性預測值（90.0%）較好。這提示臨床醫生，如果患兒ABC 量表的篩查結果為陽性，其患ASD 的可能性大約為90%，對診斷ASD 有提示意義；若ABC 量表篩查結果為陰性，其不是ASD 的可能性只有大約22%，參考意義不大，容易出現漏診。

本研究發現M-CHAT 量表的靈敏度隨著年齡的增長而降低，在16～＜48 月齡兒童可以保持在80%以上，在16～＜30 月齡更高（90%以上）；其準確度在16～＜30 月齡可以保持在80%以上，在30～＜48 月齡的準確度在75%以上。Salisbury 等[24]的研究認為M-CHAT 量表篩查在16～48 月齡間的靈敏度為75%以上，Johnson 等[6]和Yama 等[25]也認為M-CHAT 量表可以運用至48 月齡兒童。目前尚未見M-CHAT 量表在超過48 月齡兒童的應用的報道。本研究發現超過48 月齡之后，其靈敏度、準確度、Kappa值都明顯下降，其特異度較低。這可能與M-CHAT 量表的內容相關，比如“你的孩子喜歡你搖晃他或者把他放在你的膝蓋上彈跳之類的事嗎”，這樣的問題已經不適合學齡前期的兒童。因此，我們認為M-CHAT 量表在16～30 月齡的兒童中運用更為準確，可以沿用至48 月齡，超過48 月齡則不推薦使用。

本研究發現，對于M-CHAT 量表來說，當前的原始閾值點，即高危項目≥2 項或任意項目≥3項陽性，就是使其靈敏度和特異度同時達到最佳的閾值點。對于ABC 量表來說，若以原始閾值點67 分進行判斷，其特異度好，但靈敏度較差。Marteleto 等[26]建議將ABC 量表的閾值降為49 分來提高其靈敏度及特異度，Juneja 等[12]則建議降至45 分。甚至有研究建議將ABC 量表的閾值降為25 分，他們認為低于25 分的兒童是ASD 的可能性更小[27]。本研究顯示ABC 量表篩查ASD 的最佳閾值點為47.5 分，與Juneja 等[12]和Marteleto 等[26]的研究結果相近。

Zwaigenbaum 等[28]提出可以嘗試聯合ASD 的篩查工具，使其特異度和靈敏度最大化。本研究聯合M-CHAT 和ABC 量表采用平行試驗，發現與單獨使用M-CHAT 量表的篩查結果相近；而采用系列試驗，與單獨使用ABC 量表的結果相近。如果聯合M-CHAT 和ABC 量表進行篩查并運用多元線性模型識別ASD，其特異度較高，接近于ABC量表，而靈敏度則高于ABC 量表，其整體篩查效能得以提高。今后能否利用不同量表之長，建立新的靈敏度和特異度都更高的篩查模型，值得進一步研究。

本研究旨在探討M-CHAT 量表、ABC 量表這兩種常用的ASD 篩查量表對早期識別ASD 的臨床價值，通過分析發現M-CHAT 量表篩查的靈敏度較高，但特異度較低；在16～＜48 月齡兒童中的篩查效果優于48 月齡以上兒童。ABC 量表篩查的特異度較高，但靈敏度較低，容易出現漏診。通過ROC 曲線法發現M-CHAT 量表原始閾值就是使其靈敏度和特異度同時都較高的最佳閾值（高危項目≥2 項或任意項目≥3 項陽性），而ABC 量表的最佳閾值為47.5 分，低于原始陽性閾值（67 分）。聯合兩種量表對ASD 進行篩查，并采用多元線性回歸模型識別ASD，可使其特異度接近于ABC 量表，而靈敏度高于ABC 量表，其整體效能較好。今后聯合不同量表以提高ASD 篩查效果的方法值得期待。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。