反復(fù)發(fā)作熱性驚厥患兒海馬體積動(dòng)態(tài)變化的臨床研究

黃金影 王華

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒內(nèi)科，遼寧沈陽 110004）

熱性驚厥（febrile seizure, FS）是兒童時(shí)期最常見的危急重癥之一，我國患病率為3%～5%[1]，且呈逐年遞增趨勢(shì)。FS 為一次熱程中（肛溫＞38.5℃，腋溫≥38℃）出現(xiàn)的驚厥發(fā)作，并且要排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷或遺傳代謝類疾病等其他導(dǎo)致驚厥的原因，既往沒有無熱驚厥史[2]。首次FS 后，約35%患兒會(huì)復(fù)發(fā)，其中約50%患兒會(huì)有1 次以上的多次發(fā)作[3]。研究表明，絕大多數(shù)FS 患兒遠(yuǎn)期預(yù)后良好，但是反復(fù)發(fā)作FS 的患兒，更容易出現(xiàn)無熱驚厥，甚至繼發(fā)癲癇[1,4]。

海馬結(jié)構(gòu)是大腦邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)之一，與機(jī)體的神經(jīng)活動(dòng)有著密切的關(guān)系。研究表明，F(xiàn)S、尤其是FS 持續(xù)狀態(tài)是引起海馬損傷的重要因素之一[5]。Shinnar 等[6]針對(duì)FS 患兒進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果表明在FS 持續(xù)狀態(tài)后的急性期（72 h）內(nèi)，約有 1/10 的患兒一側(cè)海馬發(fā)生急性損傷，而單純FS 組無此表現(xiàn)。既往研究多針對(duì)顳葉癲癇或驚厥持續(xù)狀態(tài)（CSE）進(jìn)行海馬體積（hippocampal volume, HCV）的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患兒HCV 比正常兒童小[7]，約20%～30%患兒CSE 后1個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月的HCV 呈減小趨勢(shì)[8]。但目前缺乏FS 患兒HCV 的大樣本隨訪研究，因此，本研究旨在分析反復(fù)發(fā)作FS 患兒HCV 的變化趨勢(shì)，探究HCV 變化與FS 患兒預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選擇2013 年1 月1 日至2019 年9 月30 日中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科病房收治的FS 反復(fù)發(fā)作、期間完善2 次頭部及海馬磁共振（MRI）平掃的患兒共34 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識(shí)（2017實(shí)用版）》[1]。CSE 及癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合癲癇最新臨床診療指南[9-10]。

根據(jù)隨訪時(shí)間的先后順序，分為第1 次隨訪組和第2 次隨訪組。根據(jù)患兒在疾病過程中是否有CSE，分為CSE 組及非驚厥持續(xù)狀態(tài)（NCSE）組。根據(jù)患兒在隨訪期間的不同預(yù)后結(jié)果，分為FS 組、無熱驚厥組和癲癇組。無熱驚厥組即納入隨訪過程中出現(xiàn)無熱驚厥，經(jīng)腦電圖檢查未確診癲癇的患兒。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020PS111K）。

1.2 標(biāo)本采集

頭部及海馬MRI 均于患兒因驚厥發(fā)作入院后72 h 內(nèi)完成，掃描儀器為3.0 T MR 掃描儀（Philips Intera Achieva），SENSE 頭線圈，重復(fù)時(shí)間/恢復(fù)時(shí)間=3 000/80 ms，體素20 mm×10 mm×10 mm，層厚3.0 mm，無間隔。

1.3 HCV 的測(cè)量

應(yīng)用本院影像診斷PACS 系統(tǒng)自帶軟件，在T2WI 序列冠狀位上進(jìn)行HCV 測(cè)量。通過人工分割法劃分海馬邊界，由PACS 系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算各層面積，乘以層厚即可得該層HCV，見圖1。為消除顱腔體積對(duì)HCV 的影響，將實(shí)際測(cè)量所得的HCV，通過校正公式計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)化HCV[11]。HCV校正公式：Vs=Ve×Mm/Me，其中Vs 為標(biāo)準(zhǔn)化后的HCV（單位：cm3），Ve 為HCV 測(cè)量值（單位：cm3），Mm 為68 例次患兒的平均顱腔體積（單位：cm3），Me 為該受試者的顱腔體積（單位：cm3）。顱腔體積Me=a×b×c，其中a 為前后徑（單位：cm），b 為上下徑（單位：cm），c 為左右徑（單位：cm）。部分層面解剖位置不易辨認(rèn)時(shí)，可以結(jié)合其他2 個(gè)方位圖獲得信息[11]。本研究所采用的HCV 測(cè)量方法和邊界劃分，參照以往文獻(xiàn)中HCV 測(cè)量所用方法[11-12]。為了降低主觀因素所造成的誤差，所有數(shù)據(jù)均由同一個(gè)影像學(xué)小組進(jìn)行測(cè)量，成員包括影像住院醫(yī)師、主治醫(yī)師和副教授各1 名組成，測(cè)量3 次取平均值。

圖1 人工分割法在PACS 系統(tǒng)中測(cè)量海馬面積在冠狀位T2WI 序列中，左側(cè)海馬面積為102 mm2，右側(cè)海馬面積為139 mm2。

1.4 HCV 平均每年增大值

為探究HCV 變化程度及相關(guān)影響因素，引入?yún)?shù)：HCV 平均每年增大值（△V）。設(shè)定△V=（Vs2-Vs1）/ T，其中△V 為同一患兒平均每年HCV 的增大值（單位：cm3/年），Vs2為第2 次隨訪時(shí)標(biāo)準(zhǔn)化HCV（單位：cm3），Vs1為第1 次隨訪時(shí)標(biāo)準(zhǔn)化HCV（單位：cm3），T 為2 次隨訪的間隔時(shí)間（單位：年）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。分析HCV 變化的相關(guān)性因素時(shí)采用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，率的比較采用Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

34 例患兒的平均發(fā)病年齡為1.5 歲，男性23例（68%），男女比為2.1 : 1。18 例（53%）患兒有驚厥家族史，19 例（56%）在疾病過程中出現(xiàn)CSE，25 例（74%）發(fā)生過復(fù)雜性FS，22 例（65%）發(fā)作頻率≤3 次/年。5 例（15%）發(fā)展為癲癇，7例（21%）發(fā)展為無熱驚厥。第1 次隨訪組患兒的年齡為2.3（1.6，3.9）歲，第2 次隨訪組患兒的年齡為3.0（2.2，5.3）歲，2 次隨訪間隔時(shí)長(zhǎng)1.0（0.6，1.5）年。患兒一般臨床資料特點(diǎn)見表1。

2.2 兩次隨訪時(shí)患兒的HCV

34 例患兒，第2 次隨訪時(shí)總HCV 為（4.5±0.9）cm3，大于第1 次隨訪時(shí)的總HCV [（3.7±0.9）cm3]， 差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（t=-9.837，P＜0.001）。Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示總HCV與年齡呈正相關(guān)（rs=0.683，P＜0.001）。學(xué)齡前患兒（年齡≥3 歲）第1 次隨訪、第2 次隨訪時(shí)總HCV、左側(cè)HCV、右側(cè)HCV 均大于嬰幼兒（年齡＜3 歲），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表1 反復(fù)發(fā)作FS 患兒的一般臨床資料 （n=34）

表2 嬰幼兒及學(xué)齡前反復(fù)發(fā)作FS 患兒2 次隨訪HCV 結(jié)果比較 （cm3）

2.3 △V 與CSE、預(yù)后的關(guān)系

左側(cè)△V 為0.36（0.23，0.51）cm3/年，右側(cè)△V 為0.40（0.27，0.64）cm3/年，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。總△V 為0.75（0.50，1.17）cm3/年。CSE 組的總△V、左側(cè)△V、右側(cè)△V 均小于NCSE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。FS 組、無熱驚厥組及癲癇組3 組間總△V、左側(cè)△V、右側(cè)△V 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3～6。

表3 NCSE 組與CSE 組患兒一般臨床資料的比較[例（%）]

表4 NCSE 組與CSE 組患兒△V 比較[M（P25，P75），cm3/年]

表5 FS 組、無熱驚厥組及癲癇組患兒一般臨床資料的比較 [例（%）]

表6 FS 組、無熱驚厥組及癲癇組患兒△V 比較[M（P25，P75），cm3/年]

3 討論

FS 是嬰幼兒時(shí)期常見的驚厥類疾病之一，其臨床表現(xiàn)為突然的意識(shí)喪失，多數(shù)伴有眼球上翻、凝視或斜視，面肌或四肢強(qiáng)直陣攣或陣攣性發(fā)作，數(shù)秒或數(shù)分鐘緩解，嚴(yán)重者驚厥可反復(fù)發(fā)作，甚至出現(xiàn)CSE。一般來說，男性較女性更易發(fā)生FS，且通常伴有FS 家族史[13]。本研究中共納入34 例患兒，其中男性68%，53%患兒有驚厥家族史，與其他學(xué)者研究結(jié)果大致相同[13-14]。

Obenaus 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組6 名14～60月齡的患脊髓腫瘤、結(jié)節(jié)性硬化等不影響顱內(nèi)結(jié)構(gòu)疾病的兒童HCV 隨著年齡增長(zhǎng)而增大，且左右側(cè)HCV 之間無顯著差異。Zhang 等[7]也得出同一結(jié)論，且發(fā)現(xiàn)HCV 與性別無關(guān)。本研究中將總HCV 與年齡進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S 患兒總HCV與年齡呈正相關(guān)，兩個(gè)隨訪組中，學(xué)齡前患兒左右側(cè)HCV 比嬰幼兒患兒的大，也進(jìn)一步證實(shí)HCV隨著年齡增長(zhǎng)而增大，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[15]。但HCV 的增長(zhǎng)變化曲線與兒童生長(zhǎng)發(fā)育曲線是否匹配？增長(zhǎng)速率是否逐漸減小？仍需要納入更多年齡段的FS 患兒及正常兒童的HCV 進(jìn)行對(duì)比分析，才能進(jìn)一步得出結(jié)論。

既往研究表明，CSE 是海馬硬化的危險(xiǎn)因素之一，CSE 時(shí)間長(zhǎng)的患者，海馬萎縮程度增加[16]。本研究中34 例患兒的HCV 與自身比較均增大，在數(shù)值上未體現(xiàn)出萎縮，在年齡、性別、家族史、復(fù)雜性FS 史等因素?zé)o差異的前提下，CSE 患兒△V 小于NCSE 患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明CSE 患兒HCV 增長(zhǎng)緩慢，即CSE 會(huì)損害FS 患兒的海馬發(fā)育。

FS 繼發(fā)癲癇的主要危險(xiǎn)因素包括：（1）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常；（2）一級(jí)親屬有特發(fā)性或遺傳性癲癇病史；（3）復(fù)雜性FS。具備的危險(xiǎn)因素越多，繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)越高[1,17-18]。另外，驚厥發(fā)作前發(fā)熱時(shí)間短、FS 次數(shù)多也與繼發(fā)癲癇有關(guān)[19]。本研究中，5 例（15%）患兒目前已診斷為癲癇，另有7 例（21%）患兒有無熱抽搐表現(xiàn)。不同預(yù)后的3 組患兒在家族史、復(fù)雜性FS 史及發(fā)作頻率等因素上，均未見顯著差異，可能與入組病例少、隨訪時(shí)間短，癥狀尚未顯露完全，癲癇不能得到及時(shí)診斷有關(guān)。從發(fā)病機(jī)制上分析，F(xiàn)S 發(fā)作時(shí)，大腦對(duì)氧和葡萄糖的需求急劇增加，在驚厥發(fā)生前期腦血流增快以滿足大腦的高代謝需要，而驚厥發(fā)生后期，由于顱內(nèi)壓的增高，腦血流迅速減少，導(dǎo)致腦缺氧和毒性代謝產(chǎn)物堆積，從而引起以邊緣系統(tǒng)為主，尤其是海馬結(jié)構(gòu)的腦損傷。神經(jīng)細(xì)胞興奮性中毒、能量耗竭、大量的自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，進(jìn)而出現(xiàn)海馬萎縮、硬化，從而形成致癇[20]。

綜上所述，在一定年齡范圍內(nèi)，F(xiàn)S 患兒的HCV 隨著年齡的增長(zhǎng)而增大，伴CSE 患兒HCV增長(zhǎng)程度減小，提示CSE 損傷海馬發(fā)育。在疾病進(jìn)展過程中可出現(xiàn)不同程度的海馬損傷，甚至海馬硬化，部分患兒可出現(xiàn)無熱抽搐，甚至繼發(fā)癲癇。影響患兒預(yù)后結(jié)局的因素很多，臨床中需要注意患兒發(fā)病年齡、家族史、CSE 時(shí)間長(zhǎng)、發(fā)作頻率等，從而進(jìn)行早期干預(yù)，避免反復(fù)發(fā)作造成的神經(jīng)細(xì)胞的破壞，遺留認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。本研究病例數(shù)目較少，隨訪時(shí)間短，且缺乏正常兒童作為對(duì)照組，故仍需要更多的臨床資料，對(duì)FS 疾病進(jìn)展過程中海馬結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行更深一步的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。