宋立群治療膜性腎病用藥分析*

陳洪琳，宋立群

黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱150040

膜性腎病是一種臨床上表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥以及高凝狀態，腎臟病理上主要表現為腎小球基底膜彌漫性增厚，上皮下免疫復合物沉積，部分患者可見“釘突”形成的腎小球疾病。膜性腎病是目前最常見的腎病綜合征病理分型之一。研究顯示，膜性腎病的檢出率約占全部腎活檢樣本的23.4%，成為僅次于IgA腎病的高發腎小球疾病［1］。其中有超過3／4的患者最終被確診為特發性膜性腎病，而只有不足1／4患者能找到感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等繼發病因［2］。雖然膜性腎病患者中有一部分可以在發病后的6個月內自行緩解，但是膜性腎病患者的高凝狀態卻給患者帶來了很大的心腦血管疾病風險。此外，膜性腎病的預后也并不理想。研究表明，特發性膜性腎病患者中有30%～40%的患者會在發病后5～15年之間進入終末期腎臟病階段，并最終依賴于腎臟替代治療［3-5］。

目前，西醫關于膜性腎病的治療方案主要可分為保守治療方案與糖皮質激素聯合免疫抑制治療方案。前者主要通過血管緊張素轉換酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降低腎小球內壓，緩解腎小球內“三高”狀態，以待膜性腎病的自行緩解。后者主要包括ponticelli方案（周期性糖皮質激素／烷化劑治療）或者鈣調磷酸酶抑制劑替代方案（環孢素或他克莫司）。然而這些治療方案都伴隨著高昂的治療費用和多種嚴重的不良反應，且不良反應往往會進一步加重患者的腎臟病變。即使如此，仍有一部分患者無法得到完全或部分緩解，持續漏出的尿蛋白導致患者水腫、高凝狀態與低蛋白血癥進一步加重，嚴重影響患者的預后。

近年來，膜性腎病逐漸受到人們的重視，但中醫文獻中并無此病的直接記載。根據膜性腎病的發病特點和患者的臨床表現，現代醫家多將其歸入中醫“水腫”“腰痛”“腎勞”或“腎風”等范疇［6］。宋立群教授綜合分析膜性腎病的發病規律和患者的臨床特點認為，膜性腎病可歸入中醫“水腫”病辨證論治。宋教授結合歷代醫家對“水腫”的理論認識和自身多年的臨床經驗認為，膜性腎病的病機關鍵是本虛標實，患者以脾腎虧虛為本，痰濕瘀血為標。在膜性腎病的治療上，宋教授強調以益氣澀精、補益脾腎為主，兼顧活血化瘀、利水通絡之法，扶正為主，兼顧祛邪，最終使患者脾腎得補，濁邪得利，水腫病逐漸向愈。

本研究利用自主開發的集合可視化分析系統聯合中醫用藥經驗挖掘領域經典的Apriori算法，挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規律，并進一步探究宋教授對膜性腎病的理論以及其辨治膜性腎病的用藥經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年9月首次就診于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院腎病科門診并經腎活檢確診的膜性腎病患者112例，其中男65例，女47例；年齡35～83（46.86±15.57）歲；Ⅰ期膜性腎病20例（17.86%），Ⅱ期膜性腎病55例（49.11%），Ⅲ期膜性腎病33例（29.46%），Ⅳ期膜性腎病4例（3.57%）。

1.2 研究方法本研究采用雙人錄入的方式將病歷資料導入R 3.6.1操作環境（https：／／www.rproject.org／）。基于R3.6.1中的UpSetR［7-8］、corrplot［9］與igraph［10］程序包，筆者自主開發了針對中醫配伍分析的集合可視化分析系統。該系統利用UpSet集合分析構建集合圖像。利用Spearman構建相關矩陣，根據層次聚類繪制相關矩陣圖像。通過igraph構建無方向的網絡圖，節點布局采用Frucnterman-Reingold電磁斥力布局。本研究利用R3.6.1進行集合可視化分析與Apriori算法分析［11-13］，Apriori算法分析中支持度要求0.3及以上，置信度在0.3及以上，每個規則由2～3個元素構成。

2 結果

2.1 藥物使用頻次分析本研究從112個臨床中醫處方中共篩選得到黃芪、炒白術等藥物102味，其中黃芪的使用頻次最高，112個處方中均使用了不同劑量的黃芪。其次是炒白術使用了106次，芡實、金櫻子均使用了105次，女貞子出現102次。除了上述藥物之外，白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、菟絲子等藥物的使用頻次明顯高于其他藥物，詳細的藥物使用頻次見圖1。

2.2 集合可視化分析藥物組合關系對使用頻次≥10次的藥物進行集合分析，根據集合分析圖像（圖2）發現，宋立群教授治療膜性腎病的藥物組合可能是C1（黃芪、炒白術、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽），C2（黃芪、炒白術、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽、生地黃炭、熟地黃炭、大薊炭、小薊炭、藕節炭、棕櫚炭）或者C3（黃芪、炒白術、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓）。其中C1組合中的藥物是分析中的13味藥物是大部分集合所共有的藥物，這說明C1很可能是宋立群教授治療膜性腎病的基礎藥物組合。

圖1 藥物使用頻次分析

圖2 高頻藥物的集合分析

2.3 Apriori算法分析藥物關聯規則本研究最終獲得2 355種由2～3味藥物構成的相互關聯規則（圖3），去除重復項并根據提升度進行排序后，我們對前30種藥物關聯規則進行深入分析（表1）。分析發現，金櫻子、芡實、女貞子、沙苑子、白果、黃芪、炒白術、茯苓、覆盆子之間存在十分密切的配伍聯系，這些藥物正與之前集合分析得到的C3組合十分吻合。其中，金櫻子→芡實、女貞子→金櫻子、女貞子→芡實、金櫻子→覆盆子、芡實→覆盆子、金櫻子→沙苑子以及沙苑子→芡實之間的提升度最高且均為1.07，這說明這幾個藥物之間具有十分緊密的聯系，宋教授臨證時往往同時配伍使用。

表1 藥物關聯規則（提升度前30個）

2.4 藥物關聯分析利用宋立群教授治療膜性腎病的112首中醫處方構建藥物之間的相關矩陣，并根據藥物相關矩陣做藥物關聯分析，尋找宋立群教授治療膜性腎病常用的藥對或藥物組合。為了去除使用頻次較少的藥物造成相關矩陣的冗余以及可能產生的假陽性分析結果，本研究中僅將使用頻次≥10次的藥物納入相關矩陣的構建，見圖4。

根據圖4的相關矩陣發現，生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節炭-棕櫚炭、芡實-金櫻子、地榆炭-側柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子是宋教授臨證時常用的藥對，焦山楂-神曲-炒麥芽、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍是宋教授常用的藥物組合。同時發現，土茯苓與茯苓之間有較強的負相關，這意味著宋教授在治療膜性腎病時往往只選用其中之一，而并不會將之相互配伍。

圖3 基于Apriori算法的藥物關聯規則

圖4 藥物相關矩陣

2.5 藥物配伍網絡關系分析本研究在宋教授治療膜性腎病的112個中醫處方中共匯總到1 913種藥物兩兩配伍關系，利用集合可視化分析系統將這1 913種藥物配伍關系投射到藥物配伍網絡中，最終構建出藥物配伍網絡關系，見圖5。

該藥物配伍網絡采用Frucnterman-Reingold電磁斥力布局，這種排布方式會讓聯系緊密的藥物相互靠攏而聯系較弱的藥物相互遠離。從藥物配伍網絡關系中我們發現，黃芪、炒白術、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麥芽、杜仲炭、棕櫚炭、藕節炭等藥物均位于藥物配伍網絡的中心位置。這說明這些藥物是宋立群教授治療膜性腎病中經常配伍使用的藥物。臨證時宋教授常常將這些藥物配伍組合，并在這個藥物組合的基礎上加減化裁。

同時，筆者又從配伍網絡中發現了一個現象。上述位于網絡中心的藥物之間的聯系程度也存在著一定的差異，可以從配伍網絡中看到這些藥物可以劃分成數個小的藥物組合。例如，我們可以從網絡中找到黃芪-炒白術-茯苓、女貞子-芡實-金櫻子-白果、沙苑子-菟絲子-覆盆子、焦山楂-神曲-炒麥芽以及路路通-漏蘆-桑白皮等數個由3～4味藥構成的藥物組合關系。這些藥物組合關系與之前我們得到的集合分析、藥物關聯分析結果相契合。這說明宋立群教授在臨證治療治療膜性腎病時往往根據患者的辨證分型配伍一系列對應的藥物，以進一步增強療效，緩解患者的臨床癥狀并改善預后。

圖5 藥物配伍網絡關系

3 討論

近年來，膜性腎病的發病率在全世界范圍內不斷提高，已經成為許多國家和地區最主要的腎病綜合征病理類型之一［6］。然而在眾多的膜性腎病患者中，僅有不足1／4的患者可以找到相對應的繼發病因并接受相應的治療。絕大部分膜性腎病患者最終都被診斷為特發性膜性腎病，并開始接受糖皮質激素聯合免疫抑制劑的治療方案。盡管臨床強調適度應用激素與免疫抑制劑治療以減輕其可能帶來的不良反應，但是膜性腎病患者仍舊面臨著骨質疏松、感染、肝腎損傷、性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反應所帶來的各種風險。同時，長期服用激素與免疫抑制劑所帶來的經濟負擔也是比較沉重的，有許多患者因難以承擔昂貴的治療費用而自行停藥或不規律服藥，這往往會使患者病情變得難以控制，加快進入終末期腎臟病階段。

面對西醫保守治療和激素聯合免疫抑制劑方案的局限，越來越多的患者和臨床醫生選用中藥配合治療，進一步促進患者蛋白尿和水腫的消退，改善低蛋白血癥與高凝狀態，延緩患者進入終末期腎臟病階段。盡管中醫傳統理論中并無膜性腎病的直接記載，但是根據膜性腎病的發病規律與臨床特點，現代醫家多將膜性腎病歸入中醫“水腫”“腰痛”“腎勞”“腎風”等病辨證論治。關于膜性腎病的病因病機，現代醫家多認為，本病屬于本虛標實之證，水谷精微不能輸布周身而從尿液外泄，可表現為蛋白尿。三焦水道不利，氣化失司，人體水液代謝障礙而成水腫。先天稟賦不足；感受六淫外邪或自然界中穢濁之氣；飲食不節，嗜食辛辣之品；情志不節，五志化火，擾動腎中元陰元陽均可導致膜性腎病發作［14-17］。

對于膜性腎病的中醫治療，現代醫家從“祛邪為主”“扶正為主”以及“標本兼顧”等多個角度闡述了各自對膜性腎病的理論認識。部分醫家認為，膜性腎病因各種病理因素導致風邪、水濕、濕熱、熱毒、氣滯、血瘀等病理產物相兼致病，故治療上當以“祛邪為主”。祛邪方可迅速緩解患者臨床癥狀，恢復三焦氣化功能，控制病情進展。有醫家認為，膜性腎病以臟腑虧虛為發病關鍵，虛處受邪才會導致人體精微外泄，水液代謝失常［14，17］。因此，有學者治療膜性腎病強調以“扶正為主”，溫補脾腎，益氣養陰，進而恢復臟腑氣化功能，正氣自強，邪氣自退［18］。

宋立群教授認為，膜性腎病屬于本虛標實之證，并以脾腎功能失調為其病機關鍵。患者因脾腎俱虛，陰陽氣血化生不足而使臟腑氣化不利，氣機升降失常，致使三焦壅塞，精微外泄，水液輸布異常［19-22］。水濕、痰濁、瘀血等病理產物的蓄積也進一步加重了患者三焦壅滯，氣化不利，水道不通，臟腑固攝功能失常等病理改變，在很大程度上加速了膜性腎病患者的病情進展［23-25］。在膜性腎病的治療方面，宋立群教授認為，調暢氣機，恢復三焦氣化功能是固攝精微、通調水道的關鍵，同樣也是治療膜性腎病的關鍵［25-26］。

筆者利用自主開發的集合可視化分析系統聯合Apriori算法挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規律，通過集合分析發現了數個宋立群教授在臨證治療膜性腎病中常用的藥物組合，并且我們認為C1（黃芪、炒白術、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽）與C3（黃芪、炒白術、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓）最有可能是宋立群教授治療膜性腎病的基礎藥物組合。隨后基于Apriori算法的藥物關聯規則分析也從另一個角度證實了宋立群教授在臨證治療膜性腎病時常將黃芪、炒白術、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子以及茯苓等藥物相組合使用，它們之間存在著十分緊密的聯系。藥物的相關矩陣則進一步挖掘出數個宋立群教授臨證治療膜性腎病中常用的藥對與藥物組合，例如，生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節炭-棕櫚炭、芡實-金櫻子、地榆炭-側柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子就是宋教授臨證慣用藥對，焦三仙（焦山楂、神曲、炒麥芽）、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍是宋教授慣用藥物組合。從藥物配伍網絡中發現，黃芪、炒白術、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麥芽、杜仲炭、棕櫚炭、藕節炭等藥物是宋立群教授治療膜性腎病中較為核心的藥物。其中黃芪、炒白術、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子位于配伍網絡中最為核心的位置，這說明這些藥物可能是宋立群教授治療膜性腎病中最為關鍵以及應用最為廣泛的藥物。

結合Apriori算法與集合可視化分析系統的集合分析、藥物關聯分析以及藥物配伍網絡，筆者認為黃芪、炒白術、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麥芽等藥物共同構成了宋立群教授治療膜性腎病的基礎藥物組合。其中黃芪、炒白術、茯苓益氣健脾，補后天而滋養先天，最終使脾腎得補，氣血得生；白果、芡實、金櫻子、女貞子益腎健脾，收澀而固下焦；沙苑子、菟絲子、覆盆子補腎固精，防止水谷精微外泄；焦三仙（焦山楂、神曲、炒麥芽）運脾健胃，消食除脹。因膜性腎病患者常伴有胃腸道黏膜水腫，運化吸收功能下降，不僅表現為食欲下降、腹脹之外，還見吐藥與服藥后胃部脹滿不適。這時在藥中配伍“焦三仙”不僅可以改善患者納呆腹脹的癥狀，還能助藥運化，促進藥物的吸收，避免患者拒藥吐藥。

此外，通過對本研究所納入的112位膜性腎病患者進行亞組分析，筆者發現若是膜性腎病在大量蛋白尿與低蛋白血癥的基礎上伴有鏡下血尿或肉眼血尿者，宋教授往往在黃芪、炒白術等基礎藥物組合的基礎上配伍使用生地黃炭、熟地黃炭、大薊炭、小薊炭、藕節炭、棕櫚炭等炭類藥物滋陰涼血、收斂止血。當患者水腫日久，皮膚腫脹硬滿，口唇肌膚紫暗時，多屬水濕內停，氣血阻滯，痰瘀互結之證。此時，宋立群教授在原先藥物的基礎上配伍桑白皮、漏蘆、路路通、蘇木、龍葵與穿山龍等藥，以求活血通絡，化瘀利水。

綜上所述，本研究利用自主開發的集合可視化分析系統聯合中醫用藥經驗挖掘領域經典的Apriori算法挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規律發現，宋立群教授治療膜性腎病的基礎藥物組合（黃芪、炒白術、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麥芽），以及生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節炭-棕櫚炭、芡實-金櫻子、地榆炭-側柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子、沙苑子-覆盆子、焦三仙（焦山楂、焦神曲、焦麥芽）、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍等藥對或藥物組合。本研究結果與宋立群教授治療膜性腎病的用藥經驗相契合。宋教授認為，治療膜性腎病的關鍵在于補益脾腎，恢復脾腎斡旋氣機、固攝精微的生理功能，并以此作為恢復患者三焦氣化功能的關鍵。

集合可視化分析系統是由筆者團隊自主開發的專用于中醫用藥規律分析、基礎方與藥對探索的數據挖掘系統。該分析系統建立在R3.6.1的基礎之上，并由集合分析、藥物關聯分析以及藥物配伍網絡分析三部分構成。本研究在集合可視化分析系統的基礎上聯合數據挖掘領域經典的Apriori算法，通過這兩種分析方法的相互佐證，得到更加穩定的分析結果。通過對宋立群教授治療膜性腎病的用藥規律分析，進一步證實了集合可視化分析系統的實用性與可靠性。