代謝正常肥胖與甲狀腺功能及甲狀腺相關抗體的關系研究

趙乃蕊，王光亞，付冬霞，王霖霞，張云娜，殷秀平

（河北省滄州市中心醫院內分泌科，河北 滄州 061014）

目前，全世界范圍內超重及肥胖人群不斷增加[1]。隨著對肥胖研究的不斷深入，代謝正常肥胖（metabolically healthy obese，MHO）作為一種特殊的肥胖亞型引起了人們的關注。甲狀腺激素是調節人體能量代謝的重要物質，與肥胖及代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的發生密切相關[2]。MHO 具有良好的代謝狀態，甲狀腺激素及相關抗體水平如何，是否與其MHO 的發生發展相關，有待深入探討。本研究以河北省滄州市中心醫院MHO 人群為研究對象，旨在了解MHO 人群的甲狀腺功能及甲狀腺相關抗體的水平，并探討其在MHO 發生/發展中的臨床指導價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩查2018 年1 月至2018 年12 月于河北省滄州市中心醫院體檢中心體檢人群共1 570 例，根據診斷及排除標準，共254例納入研究，其中男133例，女121例；年齡25～84 歲，平均（51.57±11.33）歲。根據體重指數（body mass index，BMI）及有無代謝異常或MS分為正常對照組（n=135）、MHO組（n=61）及肥胖伴MS組（n=58）。

1.2 診斷及排除標準 肥胖診斷標準：體質量正常及肥胖診斷標準：參考《中國成人肥胖癥防治專家共識》[3]關于BMI的界定：18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2為正常，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

MS診斷標準[4]：①BMI≥25 kg/m2；②空腹血糖≥6.1 mmol/L和/或既往有糖尿病病史；③血壓≥140/90 mmHg和/或既往有高血壓病病史；④空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L和/或空腹高密度脂蛋白＜0.9 mmoL/L（男）或＜1.0 mmol/L（女）。除①外，同時具備其他3 項中的任意2 項者可診斷為MS。代謝異常指存在②、③、④中的任何1項。

排除標準：資料不全者；有甲狀腺疾病家族史者；已有明確的甲狀腺疾病史、下丘腦或垂體疾病者；正在服用影響甲狀腺激素的藥物，如糖皮質激素、抗癲癇藥物、避孕藥物等；正處于嚴重的應激狀態，或合并嚴重感染、心肺疾病、肝腎衰竭或惡性腫瘤者。

1.3 方法 收集相關指標：①基本資料及臨床指標包括姓名、性別、年齡，有無合并脂肪肝，有無高血壓和糖尿病病史等。BMI=體質量（kg）/身高2（m2）；②生化指標：空腹血糖（fast blood glucose，FBG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL/LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL/HDL-C）；③甲狀腺功能包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3，2.0～4.4 pg/mL）、血清游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4，0.93～1.7 ng/dL）、血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH，0.27～4.2 μIU/mL）；④甲狀腺相關抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以“”表示，比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組臨床資料比較 3 組年齡、性別比較差異無統計學意義。MHO 組SBP、DBP、TG、LDL 水平及脂肪肝比例均高于正常對照組，HDL 水平低于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；肥胖伴MS組SBP、DBP、FBG、TG、LDL水平及脂肪肝比例均高于正常對照組，HDL 水平低于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；MHO 組SBP、DBP、FBG、TG 水平均低于肥胖伴MS組，HDL水平高于肥胖伴MS組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical characteristics among three groups

2.2 3組甲狀腺功能比較 MHO組FT4、TSH水平高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；肥胖伴MS組TSH水平高于MHO組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 3 組甲狀腺相關抗體陽性率比較 MHO 組TGAb 及TPOAb 陽性率均高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；肥胖伴 MS 組 TGAb 及 TPOAb 陽性率均高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；MHO 組TGAb 及TPOAb 陽性率與肥胖伴MS組比較差異無統計學意義，見表3。

表2 3組甲狀腺功能比較（）Table 2 Comparison of the thyroid function among three groups()

表2 3組甲狀腺功能比較（）Table 2 Comparison of the thyroid function among three groups()

注：與正常對照組比較，aP＜0.05，與MHO組比較，bP＜0.05

組別正常對照組（n=135）MHO組（n=61）肥胖伴MS組（n=58）F值P值TSH（IU/mL）2.19±0.60 3.08±0.80a 3.35±0.62ab 79.155＜0.001 FT3（pg/mL）3.06±0.51 3.03±0.47 3.01±0.68 0.114 0.892 FT4（ng/dL）1.22±0.22 1.32±0.24a 1.28±0.19 4.335＜0.050

表3 3組甲狀腺相關抗體陽性率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the positive rates of thyroid-related antibodies among three groups[n(%)]

3 討論

近年來，肥胖人口成倍增加，據統計，截止2016年，全球肥胖人口已達6.5億。肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、心血管疾病、腫瘤、炎癥性疾病及抑郁癥等的發生密切相關[5-8]。肥胖是MS的中心環節，MS在肥胖的基礎上，可伴有多種代謝異常。甲狀腺激素是重要的內分泌激素之一，在調節產熱和糖脂代謝方面發揮重要作用，是調節哺乳動物動態能量平衡的關鍵因素。甲狀腺相關抗體是自身免疫性甲狀腺疾病的診斷指標，且臨床實踐發現發現多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪性肝病等也可出現抗體水平升高。本研究通過觀察MHO甲狀腺激素及甲狀腺相關抗體的水平變化特點，進一步發現和探討MHO診治過程中需注意的臨床問題。

MHO 作為肥胖的獨特亞型，代謝指標正常，臨床表型介于正常對照與肥胖伴MS 者之間。但MHO 并非一直維持正常代謝狀態，研究顯示其存在發生代謝異常性疾病的風險[9]；近30%的MHO 患者在隨訪5～10 年后出現代謝異常狀態[10]。本研究中MHO患者血壓、血脂及脂肪肝比例均介于正常對照及肥胖伴MS 者之間，但血糖水平與正常對照者比較差異無統計學意義。一項薈萃分析研究發現[11]，肥胖與亞臨床甲減及甲減的風險增加相關。甚至有學者試圖將肥胖歸因于亞臨床甲減。本研究結果顯示，在甲狀腺功能正常的情況下，MHO組FT4、TSH水平均升高；且肥胖伴MS組TSH水平高于MHO（P＜0.05），提示TSH 在MHO 向肥胖合并MS 發展過程中具有重要作用。既往有研究顯示，TSH水平與BMI呈正相關，肥胖者亞臨床甲減比例明顯升高[12-13]。在甲狀腺功能正常的受試者中，甲狀腺激素及TSH 與MS 之間存在相關性[14-15]，也有一些陰性結果[16-17]，但均局限于橫斷面研究。廖青等[18]研究認為，TSH在正常范圍內水平的增高，是MHO保持代謝正常狀態的有利因素。Granzotto等[19]對進行Roux-en-Y胃旁路手術（RWGB）的肥胖者進行隨訪研究發現，減重手術后絕大部分患者TSH 水平恢復正常，進行肥胖治療時應監測甲狀腺功能。本研究中MHO人群TSH及FT4水平均升高。瘦素是調節下丘腦-垂體-甲狀腺軸生理作用的關鍵成分[20]。肥胖時瘦素濃度升高，通過下丘腦弓狀核的作用，穿過血腦屏障調節內分泌系統[21]。血清TSH水平與瘦素濃度呈正相關[22]，從而可出現FT3、FT4的升高，使基礎代謝率增加，可見TSH、FT4的升高對MHO維持代謝正常作用明顯。隨著MS的出現TSH水平進一步升高，FT4出現下降，可能與垂體的反應性及甲狀腺激素的反饋作用有關，可見TSH在MHO個體發生代謝異常時發揮重要提示作用。因此，臨床工作中應警惕伴TSH升高的MHO發生MS的風險。

本研究結果顯示，在MHO人群中除TSH的變化外，TPOAb、TGAb陽性率較正常對照組明顯升高（P＜0.05），但與肥胖伴MS人群比較差異無統計學意義。高水平的TPOAb或TGAb可作為自身免疫性甲狀腺疾病的監測指標。肥胖是一個慢性低度炎癥過程[23]，且肥胖與甲狀腺自身免疫異常呈正相關[24]。本研究中MHO組甲狀腺相關抗體水平的升高，提示肥胖可能也是一種免疫性疾病，但肥胖和自身免疫性疾病之間的機制尚未明確，脂肪因子可能在免疫紊亂中發揮重要作用。肥胖是橋本甲狀腺炎、TPOAb 陽性的促進因素[11]，且TPOAb陽性伴TSH值在2.5～5.0 mIU/L之間的患者更易出現甲狀腺功能障礙[25]。陳陽等[26]研究發現TPOAb、TGAb升高組MS及代謝異常發生率明顯增高。提示肥胖和自身免疫性甲狀腺疾病間可能存在著雙向影響的關系。本研究中肥胖伴MS 患者甲狀腺相關抗體水平并未進一步升高，提示相比甲狀腺相關抗體，TSH水平的變化與肥胖及MS的關系更大。但TPOAb、TGAb 陽性的MHO 人群甲狀腺功能及代謝異常的縱向變化如何以及臨床重要性仍未完全明確。

綜上所述，在臨床工作中醫師應重視MHO患者甲狀腺功能及甲狀腺相關抗體的監測，且對于TSH、TPOAb、TGAb 升高的肥胖患者應積極排查有無代謝異常可能，以便及早進行臨床干預。甲狀腺激素及甲狀腺相關抗體水平的調節能否作為肥胖和MS 患者治療的新靶點，需進一步的縱向研究以確定因果關系。