MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎合并肉芽腫性血管炎臨床分析

陳怡瑋 彭 濤 劉 希 胡文濤 石 珂 王夢涵 李俊敏 盧 宏

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州450052

腦和脊髓肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymen?ingitis，HP）是一種罕見的以硬膜局部或彌漫增厚為主要特征的炎癥性疾病，由MRI 檢測到硬膜增厚或病理活檢發現硬膜纖維化增厚與炎癥細胞浸潤所診斷，在病因上與感染、自身免疫性疾病、創傷和腫瘤有關或為無法查明原因的特發性［1］。受累部位在硬腦膜的肥厚性硬膜炎（HP）即稱為肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）。抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性HCP 是HCP 患者中可檢測到髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞質抗體（myeloperoxidase anti?neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）、蛋白酶3 抗中性粒細胞胞質抗體（protease 3 antineutro?phil cytoplasmic antibodies，PR3-ANCA）或與ANCA相關疾病并存的一類疾病［2］。肉芽腫性血管炎（granu?lomatosis with polyangiitis, GPA）是ANCA 相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）臨床病理學中的一種類型，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，主要累及中小型血管［3］。現結合文獻對鄭州大學第一附屬醫院診治的5例MPO-ANCA相關性HCP病例進行回顧性分析，為今后的臨床診斷和治療提供指導。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性收集2016-06—2020-06 在鄭州大學第一附屬醫院神經內科住院治療的MPO-ANCA相關性HCP合并GPA的5例患者。MPO-ANCA相關性HCP根據MRI及免疫學指標診斷［1］。GPA均符合Watts算法的診斷流程［4］，見圖1。

圖1 根據Watts算法對MPO-ANCA相關性HCP患者的診斷流程Figure 1 Diagnosis of MPO-ANCA-positive hypertrophic cranial pachymeningitis patients according to Watts’ algorithm

1.2 方法 收集臨床資料，回顧性分析5 例MPO-ANCA 相關性HCP 患者的一般情況、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、治療及預后。

2 結果

2.1 一般情況 5 例MPO-ANCA 相關性HCP 患者中男4 例，女1 例，發病年齡44～71 歲。5 例患者均否認既往有腦炎、顱腦外傷、惡性腫瘤、自身免疫病、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、梅毒等病史。其中病例1既往有結核性胸膜炎、結核性心包炎，病例3有糖尿病、白內障史。見表1。

2.2 臨床表現 5 例患者均為亞急性或慢性起病，病程1 個月～3 a，發病前無明顯誘因。以頭痛起病者5 例（5/5），首次就診伴腦神經受損者2 例（2/5）。病例3復發時出現視力、聽力下降。所有患者無共濟失調、腦膜刺激征。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 一般檢查：尿常規隱血陽性2例（2/5），24 h尿蛋白總量升高2 例（2/3）。所有患者傳染病4 項（乙肝、丙肝、艾滋、梅毒）、腫瘤標志物無異常。

2.3.2 免疫學檢查：p-ANCA 陽性5 例（5/5），MPOANCA 濃度升高5 例（5/5）。c-ANCA 均為陰性，PR3-ANCA 均正常。例2 血清IgG4 濃度升高（＞2.41 RU/mL）。ESR 升高3 例，缺失2 例（3/3），CRP 升高5例（5/5）。

2.3.3 腦脊液檢查：腦脊液壓力缺失2 例，其余正常。腦脊液蛋白陽性3例，缺失1例（3/4）。白細胞計數升高1 例，缺失1 例（1/4）。腦脊液結核、細菌、病毒、真菌、寄生蟲、腫瘤檢查均無異常。腦脊液電泳：腦脊液IgG濃度、24 h腦脊液IgG合成率升高3例，缺失2例（3/3）。IgG生成指數升高2例，缺失2例（2/3）。見表1。

2.4 影像學檢查

2.4.1 顱腦MRI 平掃和增強掃描：不同部位的硬腦膜增厚并明顯強化5例（5/5），鼻竇炎5例（5/5），乳突炎3例（3/5）。

2.4.2 胸部CT：肺部不同部位高密度影及胸膜增厚4例，缺失1例（4/4）。見表1、圖2～6。

表1 5例MPO-ANCA相關性HCP臨床資料Table 1 The clinical data of five cases with MPO-ANCA associated hypertrophic cranial pachymeningitis

圖2 A：水平位T1WI 增強掃描示左側額頂葉硬腦膜明顯強化；B：左上頜竇黏膜增厚Figure 2 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in left frontal and parietal lobe of cerebral dura mater；B：The mucosa of left maxillary sinus thickening

2.5 治療及預后 所有患者首次發病時均給予口服糖皮質激素治療（60～250 mg/d），2 例（病例2、4）復發時給予靜脈沖擊甲潑尼龍（800～1 000 mg）治療。因肺部感染，病例2在激素沖擊3 d后改為靜注人免疫球蛋白2.5 g沖擊5 d。2例（病例2、5）復發后加用環磷酰胺治療有效。病例3 初次發病時即使用糖皮質激素聯用免疫抑制劑治療，但仍出現2 次復發，且癥狀加重，從僅有頭痛進展為視力、聽力下降，增加糖皮質激素用量并替換免疫抑制劑后癥狀得以控制。見表1。

3 討論

圖3 A：冠狀位T1WI增強掃描示大腦鐮及右側小腦幕明顯強化；B：雙側上頜竇黏膜增厚；C：胸部CT示雙肺下葉條索狀云絮狀高密度影，雙側胸膜局限性增厚Figure 3 A：Coronal MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in cerebral falx and right tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral maxillary sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed reticular pattern in inferior lobe of bilateral lungs and thickening locally in bilateral pleura

圖4 A：矢狀位T1WI增強掃描示大腦鐮及小腦幕明顯強化；B：雙側上頜竇黏膜增厚；C：胸部CT示雙肺中下葉斑片狀結節狀高密度影，右側胸膜局限性增厚Figure 4 A：Sagittal MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in cerebral falx and tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral maxillary sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed patchy and nodular hyperdense in middle and lower lobe of bilateral lungs and thickening locally in right pleura

圖5 A：水平位T1WI增強掃描示雙側額顳部、大腦鐮前部硬腦膜明顯強化；B：雙側篩竇黏膜增厚，左側乳突內高信號；C：胸部CT示雙肺下葉條索狀云絮狀高密度影Figure 5 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in bilateral frontal and temporal lobe of cerebral dura mater；B：The mucosa of bilateral ethmoidal sinuses thickening and left mastoid process hyperintensity；C：CT scan of the chest displayed reticular pattern in inferior lobe of bilateral lungs

圖6 A：水平位T1WI增強掃描示右側小腦幕明顯強化；B：雙側篩竇黏膜增厚；C：胸部CT示右側胸膜局限性增厚Figure 6 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in right tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral ethmoidal sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed thickening locally in bilateral pleura

HP是一種罕見的以硬膜局部或彌漫性增厚為主要特征的炎癥性疾病，日本的一項流行病學調查中顯示，其發病率僅為0.949/10萬，性別比男∶女為1∶0.91，其中MPO-ANCA相關性HP占27.7%［2］。根據既往研究，HP 在GPA 患者中的患病率為0～3.3%［8］，82%的MPO-ANCA 相關性HP 患者合并GPA［9］。有研究認為MPO-ANCA 相關性HCP 是一種中樞神經系統局限性ANCA相關性血管炎［9］，是GPA或顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）的一種表現［10-12］。國內有專家認為中樞神經系統血管炎的診斷需要MRI及血管成像（MRA、CTA或DSA）的影像學證據［13］。本組5例MPO-ANCA相關性HCP患者顱腦MRI顯示均有鼻竇炎，3例同時有乳突炎，除例1外，肺部CT均有不同部位的高密度影及胸膜增厚，2例尿常規隱血陽性、24 h尿蛋白總量升高，這些均為GPA的替代指標，根據Watts 算法［4］進行診斷，5 例均屬于GPA，與YOKOSEKI［9］和SHIMOJIMA 等［11］報 告 一 致，提 示MPO-ANCA相關性HCP與GPA關系密切，可能是一種局限性的中樞神經系統GPA。在5 例患者的腦脊液檢查中，3 例蛋白陽性，2 例IgG 生成指數升高。IgG 生成指數反映IgG 在顱內合成的情況，用于評估中樞神經系統免疫性疾病的進展，SHIMOJIMA 等［14］認為ANCA 相關性HCP 中的IgG 生成指數可能有助于評估疾病的活動情況。在免疫學指標方面，例5不僅血清p-ANCA 及MPO-ANCA 陽性，還有血清IgG4濃度升高，考慮可能有ANCA 及IgG4 重疊相關性HCP［15-17］，確診需要進一步行硬腦膜活檢。

GPA 是一種自身免疫性小血管炎，與ANCA 高度相關，主要累及上、下呼吸道及腎臟［18］。GPA相關中樞神經系統疾病產生機制如下：（1）肉芽腫組織可從眼眶或鼻竇的相鄰病灶直接侵入顱內神經系統；（2）肉芽腫組織可從上呼吸道轉移到顱內神經系統；（3）血管炎可能影響顱內血管，且有30%的病例可能是由以上3種機制聯合引起［19］。若不早期干預治療，局限性疾病有向全身進展的風險［9］，可能引起失明、動脈瘤、腎功能不全等更為嚴重的后果［20］。而綜合既往病例報告［2,10,21-25］及此5 例病例可知，大多數ANCA 相關性HCP 僅以亞急性或慢性頭痛起病，伴或不伴腦神經受累及小腦癥狀，具有一定的隱匿性，需結合MRI增強掃描和實驗室檢查結果進行臨床診斷，必要時行硬腦膜活檢。因此早期識別、早期診斷、早期治療尤為重要。

HP 在治療上主要給予糖皮質激素及免疫抑制劑治療［2］，而對于中樞神經系統受累的GPA，比起單一使用糖皮質激素，早期聯合應用環磷酰胺或利妥昔單抗與糖皮質激素，可以更好地控制疾病的進展［26-27］。HAHN等［28］認為靜脈給予環磷酰胺可以長期改善HCP患者癥狀。有2例使用甲氨蝶呤聯合激素治療的病案報告提示，甲氨蝶呤可以控制MPO-ANCA 相關性HP 合并GPA 的疾病活動，且不良反應小［29］。而對于難治性HP 使用丙種球蛋白或利妥昔單抗可能有效［30］。本組5例MPO-ANCA相關性HCP 患者均給予激素治療，3 例同時給予免疫抑制劑治療，例2 因肺部感染改為丙種球蛋白沖擊治療。5 例患者治療后癥狀均好轉，復查實驗室指標回落，但激素減量后4 例復發。例3 初次發病時IgG 生成指數升高，應用糖皮質激素與免疫抑制劑聯合治療后仍復發2 次，且癥狀加重，與SHIMOJIMA 等［14］對IgG 生 成 指 數 的 推 測 相 符。結合既往文獻［2,10,21-25］，提示本病作為一種自身免疫性疾病，易復發，預后不佳，需要更慎重調整糖皮質激素用量，同時早期聯合應用免疫抑制劑。

MPO-ANCA相關性HCP合并GPA發病率低，可能是一種局限性的中樞神經系統GPA，可伴鼻竇炎、乳突炎或尿常規異常，需結合血清免疫學等實驗室指標、MRI增強掃描、肺部CT在疾病早期明確診斷，并應用糖皮質激素和免疫抑制劑聯合治療，避免疾病向全身型進展，改善患者預后。