自主神經功能障礙對陣發性房顫射頻導管消融術后復發影響的直立傾斜試驗預測分析

楊麗紅 王慶義 李 涵 楊蕊珂 張恒源 丁 婧 陳嘉楠 張路明 劉小靜 徐金義

河南省人民醫院 鄭州大學人民醫院，河南 鄭州450003

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，與缺血性腦卒中、體循環動脈栓塞、心力衰竭、心肌梗死、認知功能下降、癡呆和腎功能不良的發生風險增加 有 關［1-2］。 陣 發 性 房 顫（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）的發病率隨年齡的增長而逐步增加，可能與世界范圍內預期壽命的延長有關。此外，高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、冠心病、心力衰竭及睡眠呼吸暫停等所有易導致房顫發生的危險因素和疾病的發病率增加，均可能致房顫的發病率上升［3-4］。射頻導管消融術（radiofrequency catheter ablation，RFCA）對藥物難治性陣發性房顫患者是一種有效且有潛在療效的治療方法，目前RFCA的成功率為70%～80%，但房顫的復發率較高［4］。因此，了解影響房顫消融后復發的預測因素有助于臨床醫生選擇更好的手術干預手段，對提高手術成功率和指導臨床工作具有重要意義。近年來，越來越多的證據表明自主神經系統功能障礙參與了房顫的發病機制［5-7］，然而自主神經功能障礙與陣發性房顫患者行射頻導管消融術后復發的相關性研究尚不充分。直立傾斜試驗（head-up tilt testing，HUTT）是自主神經功能障礙的重要診斷工具。本研究目的是通過HUTT 評價自主神經功能障礙對PAF 患者射頻消融術后臨床結果的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續納入2016-01—2019-12 在河南省人民醫院心內科首次成功完成環肺靜脈射頻消融術治療的陣發性房顫患者208 例，其中男106 例，女102 例，年齡（53.28±8.64）歲。術前所有患者已停用胺碘酮、β受體阻滯劑等抗心律失常藥物至少5個半衰期，且均已行HUTT。排除標準：（1）經食道超聲發現左心房/左心耳血栓形成；（2）之前有導管消融或心臟手術史；（3）感染；（4）腎功能損傷；（5）瓣膜性心臟??；（6）血液透析；（7）甲狀腺功能異常且未加控制；（8）急性心肌梗死；（9）急性心力衰竭且不能平臥；（10）慢性阻塞性肺疾病。陣發性房顫定義為心房顫動可以自行轉復，且持續時間≤7 d，通常在48 h內。本研究經河南省人民醫院倫理委員會批準，所有入選患者同意行射頻消融術治療并簽署手術知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及實驗室檢查：通過查閱病歷收集入組患者的年齡、性別、身高、體質量、吸煙史、飲酒史、相關病史及房顫發作的誘因、頻率、持續時間及用藥情況等資料，計算體重指數（BMI），BMI=體質量/身高2。所有患者在夜間進食后于入院24 h 內采集清晨空腹靜脈血，送至檢驗科檢測血肌酐（Cr，Jaffe 法，羅氏診斷法，中國上海）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）（酶促法，羅氏診斷法，中國上海）和高敏C 反應蛋白（hs-CRP，免疫比濁法，雅培診斷法，中國上海）等相關指標。

1.2.2 心臟超聲心動圖檢查：所有擬接受RFCA的研究對象術前均需行常規經胸超聲心動圖和經食道超聲心動圖檢查。由我院超聲科同一位經驗豐富的醫師操作以確保數值和結果準確可靠。常規經胸超聲心動圖測量左心房收縮末期前后徑（LAD）和左心室射血分數（LVEF）。經食道超聲心動圖檢查確認左心房尤其左心耳內有無血栓形成或濃密自發性顯影。

1.2.3 直立傾斜試驗：HUTT 于患者禁食4 h 且竇性心律期間進行，通常在08：00～12：00。囑患者平臥于傾斜試驗床上，安靜狀態下平臥20 min，將床傾斜70°，心電血壓監測20 min或患者出現陽性反應。若基礎HUTT 為陰性，則將患者置于仰臥位20 min 后給予0.5 mg 硝酸甘油舌下含服，傾斜床頭70°，心電血壓監測20 min。如果出現陽性反應，則停止試驗。試驗前所有心血管活性藥物已停用。所有患者同意行直立傾斜試驗并簽署知情同意書。HUTT 陽性標準是試驗時患者出現暈厥或暈厥先兆，并伴低血壓和（或）心動過緩。進行HUTT 時持續監測十二導聯心電圖和無創動脈血壓，準備除顫儀及藥物等必要搶救措施。

1.2.4 射頻消融術：所有抗心律失常藥物均在術前5個半衰期停止使用，且均已口服華法林常規抗凝。肺靜脈竇部隔離采用心臟三維成像系統（CARTO，Biosense Webster or EnSite NavX）引導下冷鹽水灌注法。在48 ℃、30～50 W、局麻藥（利多卡因）和中度鎮靜（咪達唑侖和二乙酰嗎啡）下，沿每個肺靜脈竇連續灌注射頻消融以環繞同側肺靜脈。手術終點為環肺靜脈消融線連續完整，且所有肺靜脈竇的電隔離通過10 極環狀電極標測導管（Biosense Webster）確定。

1.2.5 術后處理和隨訪：術后患者繼續應用消融術前制定的抗心律失常藥物治療方案，同時至少口服華法林抗凝4 周，調整國際標準化比值（INR）為2.0～3.0。若2～3 個月后無再發房性心動過速，則可以停止藥物治療。所有患者在出院前及消融術后1、3、6、9、12個月進行十二導聯心電圖和24 h動態心電圖記錄，術后由一名醫生每個月對所有患者通過電話或門診隨訪，了解有無房顫復發。如果隨訪期間患者出現心悸等不適，立即行12導聯心電圖和24 h動態心電圖檢查明確房顫是否復發。房顫復發定義為3個月消隱期后由12 導聯心電圖或24 h 動態心電圖記錄到持續時間至少30 s的房顫或房性心動過速。

1.3 統計學分析 采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2 組間比較采用LSD-t 檢驗；非正態分布的用中位數（四分位數間距）表示，2 組間比較用非參數檢驗。采用Kaplan-Meier 法構建HUTT 陽性組和HUTT 陰性組的未復發性房顫的生存曲線，并采用Log-Rank 檢驗進行2 組間比較。采用多變量Cox 回歸分析評估HUTT 對導管消融術后房顫復發的獨立預測作用，并對其他變量進行調整。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 射頻消融術后房顫未復發組與復發組患者臨床資料比較 208 例首次成功接受射頻導管消融的PAF 患者中，67 例患者HUTT 陽性，在隨訪（21.24±5.84）個月后，73例患者房顫復發。2組患者間年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、CHA2DS2 評分、LVEF、血肌酐、血尿酸、TC、TG、HDL、LDL、hs-CRP、抗心律失常藥種類、隨訪時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。復發組PAF 患者房顫持續時間、左房內徑、睡眠呼吸暫停及HUTT 陽性均高于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 多因素Cox 比例風險回歸分析臨床資料及HUTT與射頻消融術后房顫復發的關系 經多因素Cox 比例風險回歸分析顯示，HUTT 陽性（HR：0.433，95% CI：0.240～0.783，P=0.006）、睡眠呼吸暫停（HR：1.966，95% CI：1.025～3.770，P=0.042）、左 房 內 徑（HR：1.068，95% CI：1.018～1.121，P=0.007）和房顫持續時間（HR：1.327，95% CI：1.188～1.483，P＜0.001）是肺靜脈隔離術后房顫復發的獨立預測因子。見表2。

2.3 HUTT陽性組和HUTT陰性組患者無房顫復發事件生存率的Kaplan-Meier曲線 Kaplan-Meier曲線分析顯示，HUTT陽性組患者房顫射頻消融術后復發率較高（Log-Rank P＜0.001）。見圖1。

3 討論

心房顫動是老年人最常見的心律失常，是卒中的主要危險因素［8］。近年來，環肺靜脈射頻消融術成為房顫的主要治療手段，但目前房顫消融術后復發率較高，處于瓶頸狀態，探索房顫消融術后復發的危險預測因素對改善臨床治療效果有一定意義。

本研究顯示房顫復發組HUTT 陽性率高于房顫未復發組，且HUTT陽性是房顫射頻消融術后復發的一個強有力的獨立預測因子。因此，對于接受射頻導管消融術的PAF 患者而言，自主神經功能障礙預示不良臨床結局。

HARVEY 早在1682 年就已經描述了神經系統和心臟之間的密切關系［9］。近半個世紀以來，也有大量學者證明心臟自主神經系統不僅可以調節心率和血流動力學變化，還參與心律失常特別是心房顫動的發生、發展［10-13］，而且在房顫觸發和維持中發揮重要作用［14-17］。刺激副交感神經系統導致乙酰膽堿釋放增加，而激活交感神經系統導致Ca2+瞬態增加。當副交感和交感神經系統同時激活時，可以縮短動作電位時程，并增加Ca2+瞬態振幅和持續時間，從而為觸發活動提供有利條件，進而發生房顫［17-18］。但與迷走神經相關的房顫更容易維持，既往研究證實高頻電流刺激犬頸迷走神經干不僅會顯著縮短房顫有效不應期，還會導致房顫發生率增加，房顫持續時間延長［19］。STAVRAKIS 等［20］首次在人體中證明通過低水平經皮電刺激迷走神經耳支可縮短房顫持續時間并抑制房顫誘發。腎交感神經去神經已成為一種新的治療頑固性高血壓的方法，同樣的方法也用于控制心房顫動，這是由于心律失常通過腎-心軸觸發的機制，接受環肺靜脈射頻消融術和腎交感神經去神經聯合治療的患者房顫復發率低于僅接受環肺靜脈射頻消融術治療的患者［14，21-22］。

表1 房顫未復發組和房顫復發組患者一般臨床資料比較 ［n（%）］Table1 Comparison of general clinical data between the patients with and without recurrence of atrial fibrillation ［n（%）］

表2 多因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

本研究發現，除HUTT陽性外，睡眠呼吸暫停、左房內徑增加及房顫持續時間也是房顫射頻消融術后復發的獨立預測因素，與既往研究結果一致［23-24］。HUTT 是醫學實踐和基礎研究中最常用的自主控制適應試驗之一，是臨床上評估自主神經功能的一種重要無創診斷工具［24-25］。HUTT 陽性證實其是房顫射頻消融后復發的有力預測因子，有助于臨床醫生初步篩查房顫射頻消融后復發的高?；颊?，為房顫患者選擇更合適的治療策略，從而提高射頻導管消融術的總體成功率。本研究的局限性：首先，樣本量較小，隨訪時間相對較短，且為回顧性研究，可能存在一定的偏差，還需設計更為合理的大樣本量研究進行更長時間的隨訪驗證；其次，部分隱匿性房顫復發可能會被忽略；再者，本研究的觀察指標單一。

圖1 HUTT陽性組和HUTT陰性組患者無房顫復發事件生存率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of freedom from recurrent atrial fibrillation in HUTT positive group and HUTT negative group

HUTT 陽性的PAF 患者射頻消融術后房顫復發的風險增加，HUTT是PAF患者射頻消融術后房顫復發的重要獨立預測因子，提示自主神經功能障礙可能會增加PAF患者環肺靜脈射頻消融術后的臨床復發風險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突