妊娠合并獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊婷婷?李偲?林琳?勾晨雨?高羽

【摘要】目的 探討妊娠合并獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥（ADVKCF）的臨床特點(diǎn)及診治方法。方法 報(bào)告一例妊娠合并ADVKCF患者的診治經(jīng)過，以“獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥”“超級(jí)華法林（鼠藥）中毒”“妊娠”的中英文為檢索詞分別在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索國內(nèi)外相關(guān)病例，總結(jié)妊娠合并ADVKCF的臨床特點(diǎn)、治療方案及母兒結(jié)局。結(jié)果 該文報(bào)道1例妊娠合并ADVKCF患者，因皮膚淤斑及胎死宮內(nèi)入院，被診斷為妊娠合并ADVKCF，排胎同時(shí)予輸注血制品、補(bǔ)充維生素K等治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。筆者共檢索到國內(nèi)外相關(guān)病例5例，患者首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為肉眼血尿、口腔黏膜出血。5例患者的凝血酶原時(shí)間及活化部分凝血時(shí)間均明顯延長，有1例出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，2例新生兒死亡。結(jié)論 妊娠合并ADVKCF非常罕見，易因凝血指標(biāo)異常與其不同程度的出血表現(xiàn)誤診為DIC，多合并不良的妊娠結(jié)局，對(duì)該類患者盡早診斷、及時(shí)治療或可改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】凝血功能障礙;獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥;彌散性血管內(nèi)凝血;

妊娠;中毒

Pregnancy complicated with acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors： one case report and literature review Yang Tingting， Li Si， Lin Lin， Gou Chenyu， Gao Yu. Department of Obstetrics and Gynecology， the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510655， China

Corresponding author， Gao Yu， E-mail： gaoy57@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Objective To summarize the diagnosis， management and clinical characteristics of acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors （ADVKCF） in a pregnant woman. Methods We reported the diagnosis and treatment of one pregnant woman complicated with ADVKCF. Literature review was performed from PubMed， Embase， Web of Science， CNKI and Wanfang Database by using the keywords of “acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors”， “superwarfarin poisoning” and “pregnancy” in both English and Chinese. The clinical characteristics， treatment regime， maternal and infantile outcomes were summarized. Results The patient was admitted to our hospital due to dermal ecchymosis and intraunterine fetal death. She was diagnosed with pregnancy complicated with ADVKCF. After blood product transfusion， vitamin K supplementation and vaginal pregnancy termination， the patient was discharged after the physical condition was improved. Five cases at home and abroad were retrieved. The initial symptoms mainly included gross hematuria and oral mucosal bleeding. The prothrombin time and acivated partial thromboplastin time were significantly prolonged in five cases. Among them， intrauterine fetal death occurred in one cases and neonatal death in two cases. Conclusions ADVKCF in pregnancy is extremely rare. It is often misdiagnosed as disseminated intravascular coagulation due to abnormal coagulation indicators and varying degrees of bleeding. Pregnant women with ADVKCF are likely to obtain adverse pregnancy outcomes. Early diagnosis and timely treatment may improve the prognosis of pregnancy complicated with ADVKCF.

【Key words】Coagulopathy;Acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors;

Disseminated intravascular coagulation;Pregnancy;Poisoning

獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥（ADVKCF）是由于各種原因引起維生素K缺乏，導(dǎo)致相關(guān)的凝血因子活性下降，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的全身性出血性凝血障礙性疾病[1-2]。常見的病因包括香豆素類藥物過量或抗凝血酶滅鼠劑中毒、多種原因引起的維生素K吸收障礙等[3-4]。由于近年的孕產(chǎn)婦在孕期對(duì)用藥及飲食的注重，極少出現(xiàn)ADVKCF。現(xiàn)報(bào)告本院收治的1例妊娠合并ADVKCF病例，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，探討妊娠合并ADVKCF的臨床特點(diǎn)及診治方法。

對(duì)象與方法

一、1例妊娠合并ADVKCF患者臨床資料的收集

2020年8月20日我院收入1例妊娠合并ADVKCF患者，收集并分析其病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、診治過程與轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥”“超級(jí)華法林（鼠藥）中毒”“妊娠”的中英文為檢索詞分別在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索國內(nèi)外相關(guān)病例，檢索日期為建庫起至2020年10月1日，總結(jié)妊娠合并ADVKCF的臨床特點(diǎn)、治療方案及母兒結(jié)局。

結(jié)果

一、1例妊娠合并ADVKCF患者的病例資料

1. 病史及體格檢查

患者女，30歲，教師。因停經(jīng)33+5周，皮膚淤斑1周，發(fā)現(xiàn)死胎1 d于2020年8月20日收入院。患者孕3產(chǎn)1，既往自然流產(chǎn)1次，末次月經(jīng)2019年12月18日，孕期于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院不規(guī)律產(chǎn)檢，未行孕11 ～ 13+6周彩色多普勒超聲（彩超）早期篩查、唐氏綜合征篩查及OGTT等檢查，自訴孕中期超聲結(jié)構(gòu)篩查及其余產(chǎn)檢相關(guān)未見明顯異常（具體不詳）。停經(jīng)31+2周當(dāng)?shù)蒯t(yī)院B超示“宮內(nèi)妊娠，單活胎，胎兒約30+周，頭位”。停經(jīng)32+5周患者無明顯誘因出現(xiàn)背部及雙下肢皮膚散在淤斑。1 d后患者出現(xiàn)一過性鼻出血及牙齦出血，未予處理。停經(jīng)33+3周患者無明顯誘因出現(xiàn)無痛性肉眼血尿，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲示“宮內(nèi)妊娠單死胎，頭位，羊水最大徑線90 mm，羊水指數(shù)230 mm”，凝血4項(xiàng)凝血酶原時(shí)間（PT）>120 s，活化部分凝血時(shí)間（APTT） > 140 s，D-二聚體0.9

ng/L，因病情危急遂轉(zhuǎn)至我院就診。患者否認(rèn)既往疾病史、家族史。

體格檢查：體溫36.6℃，脈搏78次/分，血壓120/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），呼吸20次/分。患者身高155 cm，體質(zhì)量60 kg，BMI 24.97 kg/m2。皮膚稍蒼白，右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)見散在淤斑，無壓痛。產(chǎn)科檢查：宮底高度32 cm，腹圍84 cm，頭先露，枕右位前，未入盆，未聞及胎心音。陰道檢查：宮頸中位，質(zhì)軟，宮頸管消退80%，宮口未開，先露頭，胎兒頭顱骨最低點(diǎn)于坐骨棘平面上3 cm，未捫及宮縮。

2. 實(shí)驗(yàn)室檢查

入院后急查血液分析，結(jié)果示血紅蛋白61 g/L，紅細(xì)胞2.12×109/L，白細(xì)胞7.62×109/L，血小板256×109/L。肝功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。尿液分析提示尿紅細(xì)胞785 030/μl，尿蛋白（+++），凝血功能見表1。急診產(chǎn)科床邊B超示胎兒32+周，胎死宮內(nèi)，羊水最大深度88 mm。

3. 診治過程

因患者中度貧血、凝血功能極差，且已有皮膚淤斑及肉眼血尿，不排除病情進(jìn)一步加重導(dǎo)致多臟器出血、危及生命可能，需盡快糾正凝血功能。考慮患者凝血功能障礙原因尚不明確，且患者有自然流產(chǎn)史，不排除胎死宮內(nèi)引起的DIC可能，需盡早終止妊娠。予患者輸注濃縮紅細(xì)胞4 U、冷沉淀10 U、新鮮冰凍血漿600 ml，同時(shí)行人工破膜術(shù)及胎兒頭皮牽引術(shù)，于入院當(dāng)日行吸引器助娩出一死女嬰，胎兒外觀無畸形，皮膚組織未見明顯剝脫，體質(zhì)量2100 g，胎盤胎膜自娩完整，胎盤母體面見輕度水腫。排胎后子宮收縮欠佳，予促進(jìn)子宮收縮及填塞宮腔球囊壓迫止血，產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血量共800 ml。排胎后即轉(zhuǎn)ICU進(jìn)一步治療，經(jīng)血液內(nèi)科會(huì)診后考慮為ADVKCF可能性大，予靜脈補(bǔ)充維生素K及輸注新鮮冰凍血漿糾正凝血功能，同時(shí)完善相關(guān)檢查。排胎及輸過血制品后凝血因子檢查示：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性測(cè)定分別為16.9%、8.2%、10.9%、14.3%，DIC相關(guān)檢查等未見明顯異常，遂修正診斷為ADVKCF。患者經(jīng)補(bǔ)充維生素K及輸注新鮮冰凍血漿后，凝血功能改善，于排胎后第2日拔除宮腔填塞球囊，繼續(xù)予抗炎、促進(jìn)子宮收縮、靜脈補(bǔ)充維生素K等治療。排胎后第5日（8月25日）復(fù)查血液分析：血紅蛋白83 g/L，紅細(xì)胞2.78×109/L，白細(xì)胞5.91×109/L，血小板368×109/L。凝血功能見表1。血漿凝血因子全套：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性測(cè)定分別為43.4%、94.0%、60.3%、34.8%。患者病情好轉(zhuǎn)后于2020年8月26日出院，囑患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)補(bǔ)充維生素K治療，后定期隨訪，患者補(bǔ)充維生素K治療至2020年10月1日停藥。

二、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索到英文相關(guān)病例報(bào)道4篇、中文病例報(bào)道1篇，最終確診的妊娠合并ADVKCF患者共5例[5-9]。5例ADVKCF患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及母兒結(jié)局詳見表2。妊娠合并ADVKCF患者的首發(fā)癥狀主要為肉眼血尿、口腔黏膜出血，患者的PT及APTT均明顯延長，有1例出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，2例新生兒死亡。

討論

ADVKCF是一類全身性出血性凝血障礙性疾病，常見于香豆素類藥物過量或抗凝血酶滅鼠劑中毒、長期口服抗微生物藥物等，引起維生素K合成減少，或各種肝膽胰疾病引起維生素K吸收障礙及各種原因引起的維生素K攝入不足，導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白S、蛋白C的羧化障礙，機(jī)體不能合成功能性的凝血因子，從而導(dǎo)致凝血功能障礙，出現(xiàn)不同程度的出血[10]。

目前對(duì)于妊娠合并ADVKCF的診治多依賴于有限的病例報(bào)道，并參考非妊娠期ADVKCF的診療經(jīng)驗(yàn)。目前國內(nèi)外均缺乏ADVKCF的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)行較為通用的標(biāo)準(zhǔn)為：①臨床表現(xiàn)為全身不同部位、不同程度的出血;②PT及APTT明顯延長，血小板正常;③維生素依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性減低;④維生素K治療有效[11]。 由于孕產(chǎn)婦在孕期飲食及用藥都極為慎重，故ADVKCF在孕期非常罕見，ADVKCF合并胎死宮內(nèi)的孕婦，因胎死宮內(nèi)為DIC常見病因之一，因其異常的凝血指標(biāo)與其不同程度的出血表現(xiàn)易誤診為DIC[12]。兩者的區(qū)別要點(diǎn)在于：ADVKCF有明確的香豆素類藥物過量使用史或抗凝血酶滅鼠劑中毒史、長期使用抗微生物藥物及患有各種肝膽疾病等，患者全身不同部位有不同程度的出血表現(xiàn)，PT及APTT明顯延長，血小板及纖維蛋白原一般正常，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性降低;DIC有引起DIC的原發(fā)病，如胎盤早剝、羊水栓塞、胎死宮內(nèi)、產(chǎn)褥感染、產(chǎn)后出血、重度子癇前期及某些妊娠期特發(fā)性肝損害等，患者早期可無癥狀或表現(xiàn)為血栓栓塞、晚期表現(xiàn)為全身廣泛性多部位出血PT及APTT延長，血小板及纖維蛋白原降低[13-14]。

本例患者有出血史、PT及APTT均升高、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性降低，經(jīng)維生素K治療后，患者凝血功能顯著改善，符合ADVKCF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該患者既往無肝臟疾病史，入院查肝功能均在正常范圍內(nèi)，不考慮肝臟疾病引起的維生素K吸收障礙，患者BMI 24.97 kg/m2，未見明顯營養(yǎng)不良，不考慮攝入不足導(dǎo)致的維生素K缺乏。患者否認(rèn)滅鼠劑及孕期其余藥物服用史，但患者家住農(nóng)村，居住地老鼠較多且居住地周圍有放置滅鼠劑，不排除誤服滅鼠劑導(dǎo)致ADVKCF可能，但因家屬意愿，未行孕婦血液滅鼠劑濃度測(cè)定檢查，因此本例妊娠合并ADVKCF患者病因考慮為疑似滅鼠劑中毒。

結(jié)合本例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的5例患者，其發(fā)病年齡為19 ～ 30歲，發(fā)病孕周集中在孕晚期（5例），僅有1例發(fā)生于孕中期。首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為肉眼血尿（2例）、口腔黏膜出血（2例）。患者PT及APTT均明顯延長，有4例接受了凝血因子活性檢測(cè)，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性均明顯減低。6例患者中，2例出現(xiàn)了胎死宮內(nèi)，2例胎兒在娩出后不久后死亡，僅有2例新生兒娩出后存活。其中滅鼠劑血藥濃度較高（1310 μg/L）、自服藥至起病的時(shí)間較短（4 d）、凝血功能較差（PT 150 s、APTT 120 s）孕婦的妊娠結(jié)局（死胎）明顯更差。其次，2例娩出不久后死亡的新生兒，其頭顱MRI均提示嚴(yán)重的腦出血，提示對(duì)于孕期出現(xiàn)的ADVKCF，應(yīng)警惕胎兒是否出現(xiàn)繼發(fā)性凝血功能異常導(dǎo)致的出血。若胎兒合并顱內(nèi)出血等重要臟器損害，則一般預(yù)后較差，即使產(chǎn)前超聲未發(fā)現(xiàn)胎兒有明確出血征象，也應(yīng)警惕因分娩過程中的擠壓等因素造成的新生兒出血性疾病。

檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)顯示，ADVKCF患者在接受治療后，凝血功能在短時(shí)間內(nèi)得到極大改善。ADVKCF最常見的病因?yàn)榭鼓笢缡髣┲卸尽?duì)于此類患者，首先應(yīng)尋找中毒來源，避免再次接觸或服用被滅鼠劑污染的環(huán)境、食物。此外，對(duì)于ADVKCF的患者，補(bǔ)充維生素K是最有效的治療方式[15]。滅鼠劑中毒導(dǎo)致的維生素K利用障礙能被高劑量的維生素K所逆轉(zhuǎn)。但市面上常見的抗凝血滅鼠劑在體內(nèi)代謝緩慢，不易被機(jī)體清除，存留時(shí)間可達(dá)51 d ～ 13個(gè)月，因此，對(duì)于此類ADVKCF患者，維生素K的補(bǔ)充治療將是一個(gè)長期的過程。對(duì)于急性出血期的患者，補(bǔ)充冰凍血漿也是一種極為有效的治療方式[16]。新鮮冰凍血漿里含有全部凝血因子和其他血漿蛋白，而普通冰凍血漿里則包含了除凝血因子V和凝血因子Ⅶ以外的其余所有凝血因子。因此，輸注新鮮冰凍血漿能有效補(bǔ)充患者的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，這也是該類患者凝血功能及出血狀況迅速改善的原因之一[17]。

綜上所述，ADVKCF在孕期非常罕見，因其異常的凝血指標(biāo)與其不同程度的出血表現(xiàn)易誤診為DIC。但妊娠合并ADVKCF的患者往往有特殊的病史及獨(dú)特的輔助檢查結(jié)果，在臨床工作中，應(yīng)注意把握ADVKCF的這些特點(diǎn)，盡可能避免誤診導(dǎo)致延誤治療時(shí)機(jī)。妊娠合并ADVKCF的患者妊娠結(jié)局一般較差，早期診斷、及時(shí)治療及孕期嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)可減少不良妊娠結(jié)局。但本研究來源的病例均為個(gè)案報(bào)道，且樣本量較少，存在部分患者資料不齊全的局限性。此外，滅鼠劑中毒雖然為ADVKCF最常見的原因之一，但仍存在其他原因?qū)е碌腁DVKCF，本研究來源的病例均為鼠藥中毒或疑似鼠藥中毒導(dǎo)致的ADVKCF，未包含其他原因?qū)е碌腁DVKCF，今后需要繼續(xù)積累病例數(shù)量，并完善數(shù)據(jù)質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-11-26）

（本文編輯：林燕薇）