磺胺過敏患者使用磺脲類降糖藥2 例安全性分析

熊江紅，王琳，鄒慧琴，鄧雪華，姚閩

1.江西省精神病院，江西 南昌 330039；2.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006；3.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，江西 南昌 330029

磺胺類藥物是指結構中含有磺酰胺基的一類藥物的統稱［1］。隨著研究的深入，發現含有該結構的化合物，不僅具有強的抗菌能力，衍生物還有抗真菌、抗癌、抗寄生蟲、消炎鎮痛、抗糖尿病、抗癲癇、利尿等多種生物活性［2-5］。該類藥物主要包括磺胺類抗菌藥物、磺脲類藥物、碳酸酐酶抑制劑、呋塞米、氫氯噻嗪、丙磺舒、塞來昔布、舒馬曲坦等［6］。它們也是引起藥物超敏反應綜合征的常見致敏藥物［7］，且相互之間有交叉過敏性，當患者對某一磺胺產生過敏后，不宜換用其他磺胺藥物［8］。

磺脲類藥物是目前糖尿病治療領域應用最為廣泛的口服降糖藥物之一，在國內外2 型糖尿病指南中占據著非常重要的治療地位，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲等［9］。

磺脲類藥物與磺胺類藥物有可能發生交叉過敏反應，因此有磺胺類藥物過敏史者應禁用磺脲類藥物［9］。但是，臨床實際使用過程中，磺胺過敏的糖尿病患者使用磺脲類降糖藥，不一定出現過敏反應。此外，由于磺脲類降糖藥不同廠家的說明書對過敏的禁忌描述存在較大分歧，例如23 家格列美脲藥品說明書中有8 家未標注磺胺類過敏事項，15 家同時標注磺胺類和磺脲類過敏禁用。格列喹酮藥品說明書中標注磺胺類過敏禁用的比例為100%，但格列齊特僅49.25%的藥品說明書標注磺胺類過敏禁用［6］。這些都讓醫務人員對磺脲類降糖藥物的臨床使用產生了困惑。本文介紹了2 例磺胺過敏的糖尿病患者使用磺脲類藥物未出現過敏反應的病例，并查閱了相關文獻，探討了注意事項，以期為磺胺過敏的患者使用磺脲類降糖藥提供參考。

1 病例資料

病例1：男，51 歲，2019 年10 月8 日以“2型糖尿病伴并發癥，2 型糖尿病周圍神經病變？”收入醫院內分泌科，入院診斷“2 型糖尿病伴并發癥、2 型糖尿病性周圍神經病變、腰椎間盤膨出、腰椎退行性病變、骶管囊腫、下肢動脈粥樣斑塊形成（雙）、頸動脈動脈粥樣斑塊形成（左）、腎囊腫、非萎縮性胃炎伴糜爛、痔瘡”。患者過敏史為30 年前有磺胺藥物過敏史，當時因發燒服用過磺胺甲唑，2 d 后出現口唇腫爛，身上長疹子，30 年內都未再用過磺胺類抗菌藥物。6 年前診斷為2 型糖尿病后，服用二甲雙胍、拜糖平降糖治療，血糖控制不詳。3 月前患者出現右下肢膝關節以上陣發性疼痛，麻木，呈針刺感，休息后不緩解而入院治療。入院后降糖方案改為格列齊特緩釋片（60 mg，1 次/d）+阿卡波糖（50 mg，2 次/d）+吡格列酮（15 mg，1 次/d），出院后降糖方案無變化，1 個月后電話隨訪無任何過敏反應。

病例2：男，75 歲，2019 年11 月15 日因“發現血糖高十余年，雙下肢乏力、脹痛2 年”收入醫院內分泌科，入院診斷為“2 型糖尿病，高血壓病，高脂血癥，骨質疏松，帕金森病”。既往有磺胺藥物過敏，過敏史為二十余年前口服磺胺類抗菌藥物（具體不詳），全身出現出皮疹的反應，后予以抗過敏治療好轉。患者從十余年前服用格列美脲2 mg/d控制血糖，自訴血糖控制在空腹4～5 mmol/L，餐后10～13 mol/L。入院后繼續使用格列美脲（2 mg，1次/d）+阿卡波糖（50 mg，3 次/d）降血糖，癥狀緩解后出院，1 個月后電話隨訪無任何過敏癥狀。

2 分析

目前國內關于磺胺類藥物和磺脲類降糖藥交叉過敏的病例報道較少。殷曉偉等［10］報道了1 名82歲男性糖尿病患者服用格列吡嗪15 mg 后出現全身皮膚瘙癢，四肢及軀干出現充血性皮疹，顏面及四肢水腫，詳細追問病史得知患者30 年前曾對磺胺藥物過敏，服藥后曾出現極其相似癥狀。顧楓等［11］報道了1 名56 歲男性糖尿病患者口服格列喹酮60 mg/次，3 次/d，2 d 后周身散在皮疹，經追問病史曾有磺胺藥過敏史。目前，國內外已有磺胺類過敏患者使用磺脲類藥物后出現交叉過敏的文獻報道，涉及的藥物主要為格列本脲、格列喹酮［12-15］。

其實，我們常說的磺胺過敏主要是指對磺胺類抗菌藥物產生過敏反應，而任何含有磺酰氨基（-SO2NH2）的磺胺藥物和磺胺類抗菌藥物都有可能存在交叉過敏反應［16］。在國外已有磺胺類過敏的易感患者使用磺脲類藥物（格列本脲）后出現交叉過敏的文獻報道［13］。Ernst E J 等［14］發表了一項回顧性隊列研究，使用英國門診醫生的電子病歷數據庫來評估磺胺交叉反應的風險因素。研究納入1987—1999 年間接受過磺胺類全身性抗菌藥物處方，60 d 后再接受磺胺類非抗菌藥物處方的患者。研究結果顯示磺胺類抗菌藥與磺胺類藥物之間的過敏反應存在相關性。Hemstreet B A 等［18］發表了一項前瞻性觀察研究，94 例住院的磺胺過敏患者中，發現磺胺過敏的平均時間為20 年，其中42 名患者為甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑過敏史，52 名患者未能回憶起過敏的具體藥物。所有患者中，40 名磺胺過敏患者服用磺胺類藥物平均達到6.2 年，24 例磺胺過敏患者服用速尿，入院前均無過敏反應。入院期間16 名甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑過敏患者接受磺胺類藥物的治療，住院期間（2～23 d）均無過敏反應。本文病例1、病例2 患者磺胺類抗菌藥物過敏史也在20 年以上，隨后短時間服用或長達10余年服用磺脲類降糖藥均無無過敏現象。

患者對磺胺類抗菌藥過敏，對其他磺胺類藥物過敏的危險就會增加，但這種交叉過敏反應比率到底有多大，它和無磺胺類藥物過敏史的患者過敏反應發生率有沒有區別，一直沒有一個設計良好的試驗結果來證實。2003 年Strom B L 等［17］通過研究分析，評價磺胺類藥物發生交叉過敏反應的可能性。其結果顯示，有磺胺過敏史的患者給予磺胺類非抗菌藥物發生過敏反應的比率較無過敏史者高（95%CI=2.1～3.7）。

此外，國內外的藥品說明書對于磺胺交叉過敏的描述出現較大差異。說明書的差異體現在有些廠家將磺胺過敏標注在注意事項內，有些廠家標注在禁忌證里，有些廠家標注在警告內容里，標簽描述的程度也不一致［20］。

衛菁等［6］收集國內外常用磺脲類藥物的說明書，計算磺胺類藥物過敏禁用的標注比例。在174份國內藥品說明書中，所有格列喹酮藥品說明書均明確標注“磺胺類過敏禁用”，格列本脲明確標注的比例為95.65%。格列吡嗪、格列美脲、格列齊特的標注上存在較大分歧，標注過敏禁用的比例分別為70.83%、65.22%、49.25%。13 份國外藥品說明書中（格列本脲4 份、格列吡嗪3 份、格列美脲3 份、格列齊特3 份）有7 份標注磺胺類過敏禁用。格列本脲在美國的3 份藥品說明書均未標注磺胺類過敏事項，但歐洲的1 份格列本脲說明書標注了“磺胺類過敏禁用”。

3 討論

各國在磺脲類藥品說明書的標注差異，說明藥品生產廠家對于磺胺交叉過敏的風險存在不同的看法，反映出磺胺交叉過敏在臨床使用中存在較大爭議。目前關于磺胺交叉過敏的機制仍未完全闡明，對這些反應的系統研究很少，甚至關于過敏反應風險的研究都較少［19］。

有部分學者認為：磺胺藥物與磺脲類藥物因結構相似亦可能發生交叉過敏［20］。磺胺類藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物（圖1），而近年來，所有含有-SO2NH2結構的藥物均被認為是磺胺藥物［21］。它們化學結構的差異主要體現在磺胺類抗菌藥N4（對位氨基）位置上有芳香胺取代基，且Nl 位置有5 或6 環的雜環取代基［22］，而磺脲類降糖藥無芳香胺取代基。數據表明，N4 和N1 位點的取代物是藥物過敏的主要決定因素［23］。磺胺類抗菌藥含有的芳香胺取代基，經CYP2C9 氧化生成羥胺與隨后的自氧化高度反應［-亞硝基-］中間體是引起藥物過敏的原因。而不含芳香胺的磺脲類藥物不能產生這種反應中間體，因此不與磺胺類抗菌藥交叉反應［23］。此外，5 或6 環的雜環取代基也與免疫反應的程度有關，因為它們能影響藥物的乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸化，且作用于代謝產物，可能引起過敏反應［24］。由于磺胺類抗菌藥物具有這些結構上的相似性，也是強效抗菌活性所必需的結構，因此磺胺類抗菌藥物之間存在交叉反應的高風險。相反，磺脲類藥物不包含這兩種結構特征，化學結構上的差異，導致兩者發生交叉過敏反應的理論可能性較低，且循證醫學的依據亦尚不充分［24］。

圖1 氨苯磺胺的基本結構

Wall G C 等［19］對英國全科醫學研究數據庫一項回顧性隊列研究表明969 例在使用磺胺類抗菌藥后出現過敏反應的患者中，96 例在隨后接受其他磺胺類藥物治療后也出現過敏反應。19 257 例在使用磺胺類抗菌藥后沒有過敏反應的患者中，315 例在隨后接受其他磺胺類藥物治療后也出現過敏反應。研究結果表明，服用磺胺類抗菌藥后的過敏反應和其他磺胺類藥物后的過敏反應之間存在關聯，但這種關聯似乎是由于患者自身對過敏反應的易感性而導致的，而不是與磺胺類藥物的交叉反應。雖然使用磺胺類抗菌藥過敏后再使用其他磺胺類藥物是過敏反應的危險因素，但對青霉素過敏的歷史也是一樣強烈的風險因素。因此有研究者認為，對于磺胺類過敏的患者可以使用磺脲類藥物［17］。但值得重視的是，有磺胺類抗菌藥過敏史的患者，說明患者對藥物過敏的易感性較高，使用時需要慎重。

綜上所述，雖然國內外關于磺胺類抗菌藥和磺脲類降糖藥交叉過敏的病例報道較少，但《磺脲類藥物臨床應用專家共識（2016 年版）》提出磺胺過敏禁用［9］，且考慮藥品說明書的法律效應，以及過敏反應發病率的不確定性［7］，建議醫務人員應引起重視，在高危人群中使用該類藥物時慎重。如需對磺胺過敏的患者使用磺脲類藥物時不建議首選說明書中明確提到“磺胺過敏史禁用”的藥品；說明書中未將此列為禁忌的藥品，應根據患者既往對磺胺類抗菌藥的反應來判斷［25］，若既往為嚴重或威脅生命的過敏反應，如速發型超敏反應、中毒性表皮壞死和肝毒性等，則不應使用，若既往反應為輕到中度，在沒有其他更好的替代藥品前提下，可在密切監護下從小劑量開始使用；此外，如果患者存在用藥禁忌，但因病情所需無更好的替代藥品治療時，也可以嘗試脫敏治療。