預測橋本甲狀腺炎背景下甲狀腺乳頭狀癌超聲特征與中央區淋巴結轉移的價值

林婉玲 雷志鍇 丁金旺 包凌云

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是以自身甲狀腺組織為抗原的自身免疫性疾病。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer,PTC）是甲狀腺癌中最常見的類型，容易發生中央區淋巴結轉移（central lymph nodes metastasis,CLNM）[1]。近年來研究發現HT病變基礎上更容易發生PTC[2]。超聲作為一種安全、便捷的檢查手段，在甲狀腺結節診斷方面發揮著重要的作用。但目前關于HT背景下PTC的超聲特征與CLNM的相關性文獻報道較少。筆者通過分析HT背景下PTC的超聲特征，探討其與CLNM的價值，為臨床診療方案提供參考依據。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2016年1月至2019年6月浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院接受甲狀腺腫瘤手術切除術并最終病理診斷為HT背景下的PTC患者167 例，男 10 例，女 157 例，年齡 20～67（44.0±11.4）歲。納入標準：（1）病理證實為 HT合并 PTC；（2）癌灶位于甲狀腺腺葉；（3）至少接受患側甲狀腺腺葉峽部切除及患側中央區淋巴結清掃；（4）超聲資料完整。排除標準：（1）既往有頸部手術史；（2）既往有頸部放療史；（3）罹患其他惡性腫瘤病史。HT的診斷標準為病理報告甲狀腺組織淋巴細胞浸潤。所有患者術前均行甲狀腺和頸部淋巴結的超聲檢查。手術方式均行常規的單側葉+峽部切除并行中央區淋巴結清掃。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 儀器 采用意大利百勝公司生產的Esaote My Lab70XVG型號超聲診斷儀、荷蘭飛利浦公司生產的Philips HD 11XE型號超聲診斷儀、荷蘭飛利浦公司生產的Philips HDI5000型超聲診斷儀，探頭頻率為4～13MHz和 5～12MHz。

1.3 方法 患者取仰臥位，頭后仰，充分暴露頸部，選擇高分辨率超聲儀器設置的甲狀腺檢查模式，根據病灶的具體情況調整深度、增益、聚焦部位，使超聲圖像最佳。參照美國放射學會甲狀腺影像報告和數據系統（TIRADS）：ACR TI-RADS委員會白皮書（簡稱2017版ACR TI-RADS指南[3]）觀察可疑結節的位置、最大徑、內部成分、內部回聲類型、邊緣、縱橫比、鈣化等。所有超聲檢查及診斷均由副主任醫師或主任醫師完成。

1.4 觀察指標 記錄患者的性別、年齡。超聲指標包括單多灶、位置（上、中、下）、最大徑（＞1 cm、≤1 cm）、內部結構（實性、實性成分＞50%、囊性成分＞50%、全部為囊性）、內部回聲（無回聲、極低回聲、低回聲、等回聲、高回聲）、邊緣（光滑、不清、不規則、甲狀腺外侵犯）、縱橫比（≥1、＜1）、鈣化（無或彗星尾征、粗大鈣化、周邊鈣化、微鈣化）[3]。其中，微鈣化定義為鈣化灶最大徑≤1 mm；在最大橫切面上評估縱橫比；極低回聲是指結節回聲高于無回聲但低于頸前帶狀肌肉回聲；甲狀腺外侵犯是指PTC突破包膜，向甲狀腺外延伸。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。單因素分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，多因素分析采用logistic回歸分析，并構建風險預測模型；采用ROC曲線分析其預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料及臨床病理特征 167例患者共發現183枚PTC結節，位于雙側葉16例，單側葉151例；結節位于左側葉89枚，位于右側葉94枚，結節最大徑2～26（7.9±4.6）mm。全部患者均為體檢發現甲狀腺結節而入院治療，術前進行細針穿刺（fine-needle aspiration,FNA）結節 40枚（21.86%，40/183）。術后病理檢查證實患側中央區淋巴結轉移71枚（38.80%，71/183），患側中央區淋巴結未轉移112枚（61.20%，112/183）。

2.2 PTC的超聲特征與CLNM的單因素分析 單因素分析顯示年齡≤45歲、結節最大徑＞1 cm、結節呈極低回聲、甲狀腺外侵犯、結節點狀鈣化的患者更容易發生CLNM（P＜0.05），而其余指標的差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 PTC超聲特征與CLNM關系的單因素分析（枚）

2.3 PTC超聲特征與CLNM的多因素logistic回歸分析 結果顯示結節呈極低回聲、甲狀腺外侵犯及點狀鈣化有預測CLNM價值（均P＜0.05），見表2。

表2 PTC超聲特征與CLNM關系的多因素logistic回歸分析

2.4 logistic回歸模型預測HT背景下PTC發生CLNM的風險 根據上述多因素分析結果，建立logistic回歸模型：logistic（P）=-4.835+0.485×（年齡≤45 歲）+0.561×（腫瘤最大徑＞1 cm）+1.571×極低回聲+1.424×（邊緣不規則）+2.477×甲狀腺外侵犯+1.218×粗鈣化+0.765×周邊鈣化+1.883×點狀鈣化，將各因素賦值結果帶入上述方程，求得多因素聯合預測的概率（PRE_1），并制作ROC曲線（圖1）。該模型預測發生CLNM的AUC為0.822（95%CI：0.759～0.886）。

圖1 logistic回歸模型預測橋本甲狀腺炎（HT）背景下甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的中央區淋巴結轉移（CLNM）的ROC曲線

3 討論

近年來的研究證實，甲狀腺惡性腫瘤中HT合并PTC的比例不斷上升[2]。HT的免疫反應導致甲狀腺濾泡上皮細胞的不典型增生，而在此基礎上可能發生癌變。病理檢查顯示在HT及HT合并PTC的部位均可見到異常增生的濾泡，在HT癌變病灶中可見殘存的HT組織[4]。

HT患者頸部中央區存在大量受炎癥刺激反應性增生的腫大淋巴結，且CLNM是PTC常見的轉移方式，那么，如何正確術前識別HT背景下PTC患者中央區淋巴結的性質是一大難題。由于頸部解剖的特點，超聲對中央區淋巴結檢出受到限制，判斷其性質更困難，且轉移性淋巴結常為微轉移，超聲上可無任何表現。雖然目前大部分術式常規清掃頸部中央區淋巴結，但會增加喉返神經損傷、甲狀旁腺功能減低等并發癥的發生率。因此探討HT背景下PTC發生CLNM的預測因素有重要的臨床意義。

本研究中HT合并PTC的CLNM發生率為38.8%，低于本研究組此前報道的單純PTC的中央區淋巴結轉移率為50%[5]，這與朱潛等[6]研究相符，可能原因為甲狀腺淋巴細胞浸潤及血漿中淋巴細胞滲出，限制了腫瘤的生長和轉移，同時在免疫應答的過程中，癌細胞可能被損傷和破壞。本研究組此前報道也提示HT合并PTC預后較好，具有較低BRAFV600E突變率[7]。

本研究結果顯示，HT背景下PTC的極低回聲與患側CLNM相關，這與Chen等[8]報道一致。結節內部回聲反映腫瘤內部組織的物理特征，其回聲的強弱取決于結節內部的病理結構。Wang等[9]認為腫瘤組織中含有乳頭狀結構而呈低回聲；Chen等[10]發現結節中纖維成分回聲水平最低。超聲聲像上的極低回聲結節提示此類結節間質含有較多纖維成分，有研究報道，間質纖維化可以通過誘導炎癥和血管生成，刺激細胞生長和分泌可溶性因子而影響腫瘤的侵襲性（包括淋巴結的轉移）[11]。

甲狀腺外侵犯與CLNM同為PTC的侵襲性表現，本研究結果表明，結節發生甲狀腺外侵犯與CLNM相關，這與之前文獻報道[12]一致，推測原因為結節發生甲狀腺外侵犯，必將侵犯甲狀腺包膜內淋巴管，導致淋巴結轉移。BRAF基因突變與甲狀腺外侵犯及淋巴結轉移均有關，或許這就是甲狀腺外侵犯與淋巴結轉移相關的分子病理基礎。但洪玉蓉等[13]研究顯示，頸部淋巴結轉移與被膜侵犯之間無明顯相關性，并分析PTC甲狀腺包膜侵犯和頸部淋巴結轉移都是腫瘤侵襲性表現，但兩者可能存在病理或生物學差異。

PTC向周邊浸潤生長時，部分乳頭分支易發生缺血，細胞壞死后鈣鹽沉積而形成砂粒體，極微小的砂粒體聚集后表現為點狀鈣化灶[14]。本研究顯示點狀鈣化與CLNM有相關性。“砂礫樣”鈣化灶的發生，病理上其間質發生較多纖維化，組織實質形成較多分支。Park等[11]報道，間質纖維化可以通過調節誘導炎癥和血管生成，刺激細胞生長和侵襲的可溶性因子而影響腫瘤的侵襲性（包括淋巴結的轉移）。Kim等[15]分析認為PTC結節內點狀鈣化與BRAF基因有關，該基因與腫瘤的淋巴結轉移相關，這可能是甲狀腺癌內點狀鈣化與頸部淋巴結轉移相關的原因。葉添添等[16]研究顯示微鈣化為甲狀腺微小乳頭狀癌中央組淋巴結大量轉移（＞5個）的獨立危險因素。然而，湯靖嵐等[17]研究認為癌灶內是否出現微鈣化對預測CLNM并無明顯價值，但是當選擇微鈣化占據癌灶面積≥1/2作為賦值時，回歸分析得出該特征，具有統計學意義（P＜0.001），兩次分析結果的差異性在一定程度上證實，微鈣化占據癌灶面積與CLNM的風險密切相關。筆者推測，點狀鈣化與癌灶面積的比值及淋巴結轉移強度的不同或許是造成點狀鈣化與CLNM的關系存在爭議的原因。

本研究腫瘤最大徑不增加CLNM的風險，這與大部分文獻研究結果不一致。這可能是由于目前很多研究表明多發病灶的單個癌結節最大徑不能代表總體癌結節大小，需要將所有癌結節最大徑相加來衡量總體大小[18]，而本研究中多發灶病例以惡性特征最明顯、直徑最大的結節而造成的差異。

在年齡方面，過去的研究大多表明PTC患者的年齡與CLNM具有相關性，年齡越小，CLNM發生率越高[19]。本研究單因素分析結果顯示患者年齡≤45歲，發生頸部CLNM的風險越高；但多因素分析結果顯示年齡并非頸部CLNM的獨立危險因素。或許因為本研究樣本中年齡在40～60歲的患者占51%，最小年齡20歲，最大年齡67歲，因年齡構成不同，可能產生一定的偏倚。

然而，本研究存在一定的局限性：（1）研究為回顧性分析，存在一定的選擇偏倚；（2）男性患者比例偏小；（3）將同一患者雙側腺葉病灶拆分成2個研究樣本，并未排除對側癌灶對模型的影響；（4）超聲造影和彈性成像是近年來的新技術，有待在今后的研究中探討多模態超聲技術聯合預測CLNM，以期獲得更準確的結果。

綜上所述，術前評估HT背景下PTC的臨床超聲特征有助于判斷頸部中央區淋巴結的狀況，其中結節呈極低回聲、甲狀腺外侵犯、點狀鈣化是術前預測CLNM的高危因素。