Fisher判別模型在腎透明細(xì)胞癌多層螺旋CT征像及病理學(xué)WHO/ISUP分級(jí)中的價(jià)值

陳天昱 樊樹(shù)峰

腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma,CCRCC）約占成人腎惡性腫瘤的75%～90%，其預(yù)后效果與病理學(xué)分級(jí)相關(guān)，世界衛(wèi)生組織/國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（World Health Organization/International Association of urological pathology,WHO/ISUP）級(jí)別越高，預(yù)后越差，反之越好[1]。不同病理分級(jí)的腫瘤治療方案也不同，如術(shù)前影像學(xué)評(píng)估為低級(jí)別組的CCRCC可選腎臟部分切除術(shù)或微創(chuàng)射頻消融術(shù)，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的高級(jí)別組可首選靶向治療、化療等非手術(shù)治療方案[2]，因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其病理學(xué)分級(jí)對(duì)患者臨床治療方案的選擇和預(yù)后有重要意義。筆者將CCRCC術(shù)前多層螺旋CT（multisliecs helieal CT,MSCT）檢查結(jié)果及術(shù)后病理WHO/ISUP分級(jí)資料建立術(shù)前病理分級(jí)Fisher判別模型，并通過(guò)與術(shù)后病理結(jié)果對(duì)照，以驗(yàn)證此模型的判別效力，評(píng)估臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院病歷系統(tǒng)中2017年5月至 2020年5月具有手術(shù)病理及術(shù)前增強(qiáng)CT檢查資料的CCRCC患者53例，男28例，女25 例，年齡 35～78歲；其中右腎病灶 29例（54.6%），左腎病灶24例（45.2%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均為單側(cè)腎臟，單發(fā)病灶；（2）病灶局限于腎臟，無(wú)鄰近臟器及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢查前經(jīng)放、化療等其它治療；（2）有腎臟衰竭等其它基礎(chǔ)性疾病。術(shù)后WHO/ISUP分級(jí)Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)11例，Ⅰ、Ⅱ級(jí)定為低級(jí)別組，Ⅲ、Ⅳ級(jí)定義為高級(jí)別組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 腎臟CT檢查方法、參數(shù)及圖像征像分析 腎臟MSCT檢查CT型號(hào)為SOMATOM Definition AS 64排128層4D螺旋CT。所有患者均經(jīng)肘靜脈注射碘佛醇對(duì)比劑，流速為3 ml/s，行平掃期、皮髓質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期、排泄期掃描。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科高年資主治醫(yī)師在PACS系統(tǒng)工作站上對(duì)腫瘤的 CT形態(tài)學(xué)征象進(jìn)行評(píng)價(jià)、測(cè)量并記錄，內(nèi)容包括腫瘤大小、位置，是否浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊緣是否規(guī)則、有假包膜，是否發(fā)生液化、壞死，腫瘤內(nèi)部是否發(fā)生鈣化等。

1.3 病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 目前CCRCC的分級(jí)于2016年由WHO將原常用的Fuhrman分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)修訂為WHO/ISUP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，具體標(biāo)準(zhǔn)為根據(jù)腫瘤細(xì)胞核形態(tài)及核仁情況。Ⅰ級(jí)：400倍光鏡下瘤細(xì)胞無(wú)核仁或核仁不明顯；Ⅱ級(jí)：400倍光鏡下瘤細(xì)胞可見(jiàn)清晰的核仁，但在100倍光鏡下核仁不明顯或不清晰；Ⅲ級(jí)：100倍光鏡下可見(jiàn)清晰的核仁；Ⅳ級(jí)：明顯多形性的核，瘤巨細(xì)胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及建立Fisher判別模型 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組間CT征像的比較采用單因素χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的CT征象的預(yù)測(cè)價(jià)值。以兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的CT征象作為建立Fisher判別模型納入指標(biāo)并求出判別臨界值Z，然后將兩組中每例患者CT征像賦值代入公式中，求得每例患者的Zc值。當(dāng)Z＞Zc判別為高級(jí)別組，Z＜Zc判別為低級(jí)別組，Z=Zc時(shí)判別為高、低兩組均可，以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)檢驗(yàn)判別模型的判別效力，采用交叉核實(shí)法計(jì)算誤判率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者影像學(xué)征像的比較 低級(jí)別組為28例，高級(jí)別組為25例，其中腫瘤長(zhǎng)徑、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、邊緣規(guī)則或有假包膜、發(fā)生液化或壞死4項(xiàng)特征在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；腫瘤生長(zhǎng)位置、強(qiáng)化均勻性、腫瘤內(nèi)部發(fā)生鈣化3項(xiàng)特征在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者影像學(xué)征像的比較（例）

2.2 logistic回歸分析結(jié)果及CT影像學(xué)、病理學(xué)圖像特點(diǎn) 結(jié)果顯示，腫瘤長(zhǎng)徑、是否浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊緣是否規(guī)則或有假包膜，是否發(fā)生液化或壞死，為預(yù)測(cè)CCRCC WHO/ISUP分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表2。

表2 CCRCC病理分級(jí)影響因素logistic回歸分析結(jié)果

CCRCC患者CT平掃表現(xiàn)為等密度或者稍低密度的軟組織腫塊，增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)期腫瘤實(shí)質(zhì)部分強(qiáng)化程度常高于正常腎皮質(zhì)；皮髓質(zhì)期、延遲及排泄期腫瘤強(qiáng)化部分明顯退出，相對(duì)正常腎組織呈相對(duì)低密度[4]。低級(jí)別組腫瘤CT表現(xiàn)為邊界相對(duì)清晰且部分患者邊界存在假包膜征；病理圖片示細(xì)胞核核形呈類圓形，Ⅰ級(jí)400倍光鏡下無(wú)核仁或核仁不明顯，Ⅱ級(jí)400倍光鏡下可見(jiàn)部分核仁。高級(jí)別組腫瘤CT表現(xiàn)邊界相對(duì)欠清晰，部分患者可見(jiàn)液化、壞死組織或表現(xiàn)為鄰近正常腎組織結(jié)構(gòu)侵犯，如腎竇或腎門(mén)等；病理圖片示細(xì)胞核明顯不規(guī)則、怪異、呈多形性改變。見(jiàn)圖1-3。

圖1 45歲男性左側(cè)腎透明細(xì)胞癌（CCRCC）患者WHO/ISUPⅡ級(jí)圖像[a：CT平掃腫瘤呈類圓形等稍低密度；b：增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期腫瘤呈顯著不均勻強(qiáng)化，實(shí)質(zhì)部分強(qiáng)化程度高于腎皮質(zhì)，病灶呈類圓形，假包膜征（+，白箭頭示）；c：皮髓交界期腫瘤強(qiáng)化減退明顯，呈相對(duì)低密度，內(nèi)見(jiàn)小片壞死密度圖；d：400倍光鏡下示部分細(xì)胞核可見(jiàn)清晰核仁]

圖2 52歲男性右側(cè)腎透明細(xì)胞癌（CCRCC）患者WHO/ISUPⅣ級(jí)圖像（a：CT平掃腫瘤呈稍低、等密度，邊界欠清晰；b：增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期腫瘤呈顯著不均勻強(qiáng)化，內(nèi)見(jiàn)小片相對(duì)低密度影；c：排泄期冠狀面重建，內(nèi)見(jiàn)片狀液化壞死影，腫瘤侵犯右側(cè)腎竇，右側(cè)腎竇結(jié)構(gòu)欠清晰；d：400倍光鏡下示腫瘤細(xì)胞核形狀明顯形態(tài)怪異、呈多形性改變，核仁大）

圖3 43歲女性右側(cè)腎透明細(xì)胞癌（CCRCC）患者WHO/ISUPⅠ級(jí)（a：腫瘤呈類圓形，直徑約3.5 cm，邊界清晰，CT增強(qiáng)皮質(zhì)期明顯不均勻強(qiáng)化，邊界清晰，假包膜征（+，白箭頭示）；b：皮髓期腫瘤強(qiáng)化部分明顯退出，呈相對(duì)低密度影；c：皮質(zhì)期CT冠狀面重建，顯示腫瘤邊界清晰；d：400倍光鏡下示腫瘤細(xì)胞核類圓形、核仁不明顯）

2.3 建立判別模型 選定具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的4項(xiàng)CT征象:腫瘤長(zhǎng)徑（X1，臨界值為 5 cm），浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（X2），發(fā)生液化或壞死（X3），腫瘤邊緣規(guī)則或有假包膜（X4）作為判別指標(biāo)來(lái)建立判別方程式，得出判別公式為Z=0.48X1+0.348X2+0.741X3+0.414X4。其中CT征像賦值規(guī)則為長(zhǎng)徑（≥5 cm=1，＜5 cm=0），是否浸潤(rùn)生長(zhǎng)（是=1，否=0），是否發(fā)生液化、壞死（是=1，否=0），邊緣規(guī)則或有假包膜（是=1，否=0）求得函數(shù)判別界值：Zc=1.24。判別規(guī)則為：Z＜1.24判定為高分化CCRCC，即Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Z＞1.24判定為低分化CCRCC，即Ⅲ～Ⅳ級(jí)，當(dāng)Z=1.24時(shí)判為高分化組或低分化組皆可。

2.4 交叉核實(shí)法對(duì)判別函數(shù)的效果評(píng)價(jià) 將判別數(shù)據(jù)代入判別模型后，判別模型將病理結(jié)果中5例高級(jí)別組判為低級(jí)別組，2例低級(jí)別組判為高級(jí)別組，誤判率為 13.21%，正確率為 86.79%，靈敏度為89.66%，特異度為71.43%，見(jiàn)表3。

表3 交叉核實(shí)法評(píng)估Fisher判別模型判別效果（例）

3 討論

目前CCRCC的分級(jí)于2016年由WHO將原常用的Fuhrman分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)修訂為WHO/ISUP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，是預(yù)測(cè)CCRCC生物侵犯和潛在轉(zhuǎn)移能力的有效參數(shù)。CCRCC病理學(xué)分級(jí)越高，5年生存率和手術(shù)預(yù)后越差，周邊組織生物侵犯及潛在轉(zhuǎn)移灶的可能性越大[5-6]。因此術(shù)前準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)及評(píng)估其病理學(xué)分級(jí)對(duì)手術(shù)方式的選擇、腫瘤切除的可能性就顯得尤為重要。CCRCC腫瘤組織病理活檢術(shù)是判斷其病理分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)。但是有學(xué)者研究表明，針吸活檢術(shù)對(duì)小腎腫瘤病理分級(jí)準(zhǔn)確性很高；但是對(duì)于較大腫瘤由于液化、壞死等原因?qū)е缕渚|(zhì)性較差，針吸活檢術(shù)可能不能完整的提供腫瘤病理分型和分級(jí)所需的信息[7-8]。CT檢查目前是臨床診斷腎癌的主要方法，基于CCRCC的CT影像學(xué)征像建立的Fisher判別模型具有客觀、穩(wěn)定、高靈敏度的特點(diǎn)，為術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估CCRCC病理學(xué)分級(jí)提供了可能。

有文獻(xiàn)研究表明，CCRCC細(xì)胞核病理分級(jí)與腫瘤的最長(zhǎng)徑、是否浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤均質(zhì)性（囊性或?qū)嵭裕[瘤邊緣是否清楚4項(xiàng)指標(biāo)密切相關(guān)；與腫瘤生長(zhǎng)位置、患者發(fā)病年齡、性別、發(fā)生鈣化、強(qiáng)化是否均勻無(wú)關(guān)[9]。本文中4項(xiàng)CT觀察指標(biāo)在高、低分化組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，腫瘤長(zhǎng)徑越長(zhǎng)其分化程度越低，WHO/ISUP分級(jí)越高，腫瘤潛在的侵襲性越高，也越容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Thompson等[10]、Moura等[11]研究得出腫瘤直徑為7 cm為其侵襲性增加的臨界值；而Remzi等[12]經(jīng)過(guò)研究后則以直徑3 cm為臨界值。造成這種臨界值的差異可能是樣本量大小差異造成的，本研究以直徑5 cm為臨界值，病理分級(jí)低級(jí)別組30例中有5例直徑≥5 cm，高級(jí)別組23例中有19例直徑≥5 cm。由于腎癌分化高低的差異，導(dǎo)致其生物學(xué)行為也不一樣。部分CCRCC患者由于生物學(xué)形狀表現(xiàn)為膨脹性生長(zhǎng)導(dǎo)致擠壓鄰近正常腎組織，在腫瘤周圍形成一圈纖維假包膜，與正常腎實(shí)質(zhì)分界清楚[13]。存在假包膜的腫瘤通常分化程度較高、侵襲性較低，生長(zhǎng)也較緩慢，WHO/ISUP分級(jí)通常為低級(jí)別組。而表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫瘤病灶邊緣與正常腎組織通常分界不清，腫瘤分化程度較低、侵襲性及惡性程度較高，其WHO/ISUP分級(jí)通常為高級(jí)別組，對(duì)于CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、邊界不清的CCRCC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛在可能性較大，術(shù)后更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)及隨訪[14]。本組53例患者中病理分級(jí)低級(jí)別組浸潤(rùn)性生長(zhǎng)為3例，高級(jí)別組為15例。低級(jí)別組由于腫瘤分化程度高，生長(zhǎng)較緩慢，腫瘤在CT圖像上常表現(xiàn)為均勻的實(shí)性密度，發(fā)生液化、壞死概率較低。高級(jí)別組腫瘤由于其生長(zhǎng)方式為侵襲性生長(zhǎng)，生長(zhǎng)速度過(guò)快，腫瘤血供不足，導(dǎo)致其液化、壞死成分較多，本組低、高級(jí)別組發(fā)生液化、壞死患者分別為7、21例。本文及文獻(xiàn)研究表明CCRCC一些CT表現(xiàn)例如鈣化、強(qiáng)化均勻性可同時(shí)出現(xiàn)在Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于CCRCC病理學(xué)特征易發(fā)生纖維、透明樣變或凝固性壞死所導(dǎo)致[15]。

綜上所述，本研究在已知病理結(jié)果的基礎(chǔ)上回顧性分析并建立判別模型，采用交叉核實(shí)法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ团袆e效力，得出誤判率為13.21%，正確率為86.79%，說(shuō)明此判別模型具有一定的應(yīng)用價(jià)值，可以為臨床醫(yī)師對(duì)腎癌術(shù)前分級(jí)預(yù)測(cè)提供參考和幫助。