血Lac、hs-CRP/Alb比值聯合HIF-1α水平對AECOPD患者預后的評估價值

王鵬 白沖 李星晶 沈芳 何牡丹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為臨床常見慢性炎癥性疾病，我國40歲以上群體中COPD發病率高達8.2%，是導致患者失去生命重要三大原因之一[1]。雖然近期針對COPD治療方式不斷改進，但是急性加重期(acute exacerbation，AE)COPD患者發病率依然居高不下[2]，因此需要了解AECOPD患者發病機制、評估病情嚴重程度以及預后情況。血乳酸(lactic acid，Lac)是評估組織缺氧敏感性指標，高敏C反應蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)/血清白蛋白(albumin，Alb)是新型炎癥評估指標，與患者炎癥情況關系密切[3]，低氧誘導因子(hypoxia- inducible factor，HIF)-1α，為調節細胞缺氧情況重要轉錄因子，其與氣道炎癥以及重構關系密切[4]。因此本研究探究了AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平及臨床意義，為此類患者預后評估提供參考意見。

資料與方法

一、一般資料

選擇我院2018年6月～2019年6月期間收治的116例AECOPD患者、98例穩定期COPD患者，以及年齡、性別匹配的80 例健康者，分別作為AECOPD組、穩定期COPD組以及對照組。納入標準：①患者病情診斷參照中華醫學會呼吸病學分會[5]制定相關標準；②對照組無任何呼吸系統疾病或者感染性疾病；③研究參與者，精神意識正常，可以配合研究中各項操作進行；④研究參與者，同意參與本研究，且研究中各項操作獲得醫院倫理會同意。排除標準：①存在非呼吸系統疾病、感染性疾病；②并發糖尿病、冠心病以及高血壓患者；③并發惡性腫瘤、慢性肝臟疾病者；④免疫系統異常或者功能障礙者；⑤患者在入組前已經接受治療。

二、方法

1 血指標測定:患者在治療前，對照組在體檢當日收集動脈血2mL，應用電極法采用Nova Stat Profile M型血氣生化分析儀測定血Lac指標水平；同時收集靜脈血4mL，進行離心處理后獲得上清液，分別應用免疫比濁法、溴甲酚綠法、酶聯免疫吸附法測定患者hs-CRP、Alb以及HIF-1α水平，對應試劑盒均購自美國Mitachieve公司，測定完成后計算hs-CRP/Alb比值。

2 AECOPD患者病情嚴重程度評估: 在患者治療前應用肺功能儀(德國Erich Jaeger公司)測定患者肺功能情況，在吸入沙丁胺醇氣霧劑400μg后測定患者用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比以及FEV1/FVC水平，依據上述肺功能指標評估患者病情嚴重程度，患者病情嚴重程度采用慢性阻塞性肺病防治全球倡儀(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)分級進行評估，GOLD分級：FEV1占預計值百分比范圍超過80%、50%～79%、30%～49%以及不足30%分別為GOLD分級1級、2級、3級以及4級[6]。

3 患者預后情況評估:患者治療結束后依據復查結果、電話隨訪等方式評估患者預后，隨訪終末時期為2020年8月31日，患者病情好轉為預后良好，而病情加重甚至死亡為預后不佳。

4 觀察指標:比較三組血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，比較不同病情嚴重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，分析血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴重程度相關性，比較不同預后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，分析血Lac、hs-CRP/Alb比值聯合HIF-1α對于AECOPD患者預后價值。

三、統計學方法

結 果

一、三組患者臨床基線資料對比

三組患者性別、年齡、體質量指數(kg/m2)等一般資料比較均差異無統計學意義(均P>0.05)(見表1)。

表1 三組臨床基線資料比較

二、三組血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

AECOPD組患者Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平顯著高于穩定期COPD組和對照組(P<0.05)，穩定期COPD組上述指標顯著高于對照組(P<0.05)(見表2)。

三、不同病情嚴重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

GOLD分級標準結果顯示，AECOPD患者GOLD分級1級、2級、3級以及4級分別36例、32例、26例以及22例。隨著AECOPD患者GOLD分級增加，患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平逐漸增加，不同病情嚴重程度患者上述指標水平比較差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

表2 三組血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

表3 不同病情嚴重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

四、血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴重程度相關性分析

Spearson相關性分析顯示，血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴重程度呈正相關(r=0.825、0.419、0.687，P<0.05)(見表4)。

表4 血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴重程度相關性分析

五、不同預后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

隨訪時間為14～26個月，隨訪期間失訪11例，依據隨訪結果評估患者預后情況，預后良好與預后不佳組分別為75例以及30例，預后良好組患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平顯著低于預后不佳組(P<0.05)(見表5)。

表5 不同預后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

六、血Lac、hs-CRP/Alb比值聯合HIF-1α對于AECOPD患者預后價值分析

ROC曲線顯示，血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α用于評估患者預后不佳AUC值分別為0.953、0.897、0.860，血Lac、hs-CRP/Alb比值分別聯合HIF-1α、血Lac聯合hs-CRP/Alb比值、三指標聯合用于評估患者預后AUC值分別為0.980、0.947、0.993、0.997(見表6、圖1)。

表6 血Lac、hs-CRP/Alb比值聯合HIF-1α對于AECOPD患者預后價值分析

圖1 血Lac、hs-CRP/Alb比值聯合HIF-1α對于AECOPD患者預后價值評估ROC曲線

討 論

正常情況下血Lac水平相對較低，COPD患者體內會存在一定程度上，氧氣供應不足、微循環障礙以及血管內皮細胞損傷等問題，患者細胞氧氣供應不足，而AECOPD患者體內氧氣缺乏情況進一步加重，細胞內部丙酮酸以及線NADH產物大量聚集，最終導致血Lac水平顯著高于機體正常代謝水平，其在機體大量聚集后導致機體穩態被打破，酸堿失衡，進一步促進了機體血Lac形成，導致患者病情加重[7]，因此AECOPD、穩定期COPD以及對照組血Lac水平逐漸下降。方嬋丹等[8]研究中結果顯示AECOPD合并呼吸衰竭患者Lac升高患者急性生理與慢性健康狀況Ⅱ水平高于乳酸正常患者，反映患者血Lac水平與患者病情嚴重程度關系密切。本研究結果也證實血Lac水平與AECOPD患者病情嚴重程度正相關，與上述研究結論一致。溫偉等[9]發現存活組以及死亡組患者動脈血Lac水平存在統計學意義，其死亡率隨著動脈血Lac水平上升而增加，顯示其水平與患者預后關系密切。另一項研究則顯示2h Lac是影響AECOPD患者預后重要危險因素，其水平高低與患者病情嚴重程度關系密切，是評估危重癥患預后情況重要指標[10]，本研究結果也顯示血Lac水平與患者預后存在相關性。

機體急性炎癥會導致機體hs-CRP水平上升，Alb水平下降，hs-CRP/Alb比值可以有效反映機體炎癥程度以及營養情況，在評價機體炎癥情況基礎上可以有效提高評估靈敏度[11]。COPD患者體內存在激烈炎癥反應，因此hs-CRP水平異常上升，導致機體T淋巴細胞成熟度受到抑制，而Th1輔助性T淋巴細胞、NK細胞等形成顯著減少，進而使機體局部免疫力不佳，最終導致機體炎癥加重；Alb在機體炎癥反應發生時會因為能量消耗增加以及肝臟功能損傷而逐漸下降[12]，因此COPD患者hs-CRP/Alb比值顯著上升，這種上升趨勢在AECOPD患者體內更顯著，與相關研究結論[13]一致。本研究還發現隨著AECOPD病情加重，hs-CRP/Alb比值逐漸增加，顯示hs-CRP/Alb比值與患者病情嚴重程度關系密切。杜新輝等[14]研究中，開放性骨折手術存在感染患者hs-CRP/Alb比值顯著高于健康者以及無感染患者，該研究認為hs-CRP/Alb比值在一定程度上可以顯示患者體內炎癥平衡狀態，這種平衡狀態在一定程度上會影響患者病情以及預后。荀凱等[15]研究顯示存活組hs-CRP/Alb比值顯著低于死亡組患者，其分別從患者機體炎癥情況以及毛細血管滲漏情況，反映患者病情嚴重程度，其值越高顯示患者病情較嚴重，預后較差，與本研究中相關結論一致。

HIF-1α在COPD等相關炎癥性疾病發生以及進展中發揮重要作用，其會促進患者氣道以及全身性炎癥進展，而AECOPD患者體內則伴有更嚴重缺氧表現，因此患者HIF-1α顯著上升，進而加重患者體內炎癥反應[16]，最終加重患者病情，因此AECOPD患者HIF-1α水平較COPD以及健康者高。動物實驗顯示COPD小鼠模型中HIF-1α活性顯著上升，而HIF-1α過表達小鼠存在顯著肺氣腫，同時還伴隨著血管生成、腫瘤發生以及細胞增殖增強，顯示HIF-1α在COPD進展為肺癌上，發揮重要作用[17]。另一項研究顯示COPD患者肺組織HIF-1α表達明顯高于非吸煙組，同時其水平與患者病情嚴重程度關系關系密切[18]。本研究發現HIF-1α水平與AECOPD患者病情嚴重程度正相關，分析認為AECOPD患者病情越嚴重，HIF-1α水平越高，可能經由與多種炎癥介質基因啟動子結果，而改善機體各種炎癥因子水平，加重患者病情。張展渠等[19]研究顯示高HIF-1α水平患者住院時間相對較長，而1年內住院率以及死亡率顯著高于低HIF-1α水平患者，顯示HIF-1α水平與患者預后情況關系密切，與本研究結論一致。ROC曲線評估血Lac、hs-CRP/Alb、HIF-1α及聯合用于評估患者預后不佳價值，其中三指標聯合用于評估患者預后AUC值最高，為0.997，分析認為三者聯合從機體炎癥反應、營養狀態以及氧氣缺乏情況等方面，全面反映患者病情嚴重程度，進而評估患者預后情況。

綜上，AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α異常上升，與患者病情進展、病情嚴重程度以及預后關系密切，三者均可用于評估患者預后，其中hs-CRP/Alb比值聯合HIF-1α診斷價值最高。