纖維蛋白原聯合D-二聚體對新型冠狀病毒肺炎預后的預測價值

肖武強 蘇立杰 楊璐瑜 吳先正 李慶云

血漿纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)和D-二聚體水平是反映機體微血栓形成和降解過程中的重要指標，新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019， COVID-19)死亡患者尸體解剖標本多個器官(肺、心臟、肝臟、腎臟)均見到微血栓形成[1]。本文通過回顧性分析281例COVID-19臨床資料，探討纖維蛋白原和D-二聚體對COVID-19患者住院期間死亡的預測價值，為優化診療策略提供一定的依據。

資料與方法

一、對象和方法

回顧性收集2020年1月1日至2020年2月29日，武漢大學附屬武漢市第三醫院光谷院區集中收治的281例確診的COVID-19患者的臨床資料，收集基線資料(性別、年齡、既往病史、住院天數)、臨床資料(臨床癥狀、指脈氧、體溫、臨床分型、預后)、實驗室檢查[血常規、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、常規生化指標、凝血與纖溶指標]。按預后分組后，就死亡組和存活組兩組進行比較分析，并探索預后相關的指標。研究經武漢大學附屬武漢市第三醫院倫理審查委員會批準。

二、診斷標準

按照國家衛生健康委的新型冠狀病毒肺炎診療方案[1-4]，診斷標準為：(1)流行病學病史；(2)臨床表現：有發熱及呼吸道癥狀，實驗室檢查白細胞和淋巴細胞正常或降低，胸部CT符合COVID-19影像學表現；(3)病毒學檢測證實新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus2,SARS-CoV-2)核酸檢測均為陽性。確診病例收入院后，完善檢查，進一步臨床分型：(1)輕型：臨床癥狀輕微，無明顯影像學肺炎表現；(2)普通型：有臨床癥狀，且影像學有肺炎表現，但無明顯低氧血癥(SPO2>93%)；(3)重型：存在低氧血癥(SPO2≤93%或動脈血氧分壓/吸入氧濃度≤300 mmHg)，呼吸頻率≥30次/分，肺部影像學24-48小時進展>50%；(4)危重型：伴有休克或器官功能衰竭(呼吸衰竭、心肝腎功能衰竭等，需要呼吸支持或其他器官功能支持進ICU治療)。研究中特殊定義，高齡：年齡≥70歲；淋巴細胞減少：淋巴細胞絕對值≤1.0×109/L；肌鈣蛋白(Troponin, TnI)≥0.05 ng/mL為肌鈣蛋白升高，BNP(Brain Natriuretic Peptide)≥35 pg/mL為BNP升高[5]； D-二聚體≥1.0 mg/L為D-二聚體升高，纖維蛋白原(FIB)≥5 g/L為纖維蛋白原升高。

三、統計學方法

結 果

一、基線情況

281例患者中男性157例(55.9%)，女性124例(44.1%)，平均年齡56.7±13.7歲(24-97歲)，平均住院天數17.1±8.2天。普通型80例(28.5%)，重型132例(47.0%)，危重型69(24.6%)，死亡患者65例(23.1%)。合并一種以上基礎疾病171例(61.2%)，有吸煙史患者53例(18.9%)。癥狀以發熱(258，91.8%)、干咳(198，70.5%)、咽痛(194，69.0%)最常見，其次是胃腸道癥狀(141，50.2%)、胸痛(135，48.0%)和呼吸困難(131，46.6%)(表1)。

二、死亡組和存活組臨床情況比較

1 基線資料比較 以卡方檢驗比較死亡組和存活組患者基線資料的差異，死亡組患者平均年齡及高齡患者占比高于存活組，有基礎疾病的患者死亡率高于無基礎疾病者(P<0.05)；吸煙者占比在兩組間未見統計學差異(P>0.05)(表2)。

表1 281例患者的基線情況

表2 存活組和死亡組基線比較

2 癥狀比較 以隨機區組t檢驗比較兩組體溫和指脈氧差異，以卡方檢驗比較兩組癥狀差異，死亡組患者呼吸困難、肌肉酸痛的比例高于存活組，而干咳的比例低于存活組(P<0.05)，死亡組指脈氧飽和度明顯低于存活組(P<0.001)(表3)。

表3 存活組和死亡組癥狀比較

3 實驗室檢查比較

以隨機區組t檢驗比較死亡組和存活組患者實驗室檢查的差異，死亡組患者血紅蛋白水平低于存活組,淋巴細胞計數低于存活組，白細胞計數、單核細胞高于存活組，炎癥指標C-反應蛋白死亡組高于存活組(P<0.05)；生化檢查：死亡組患者谷草轉氨酶(Aspartate Amino Transferase,AST)、尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)水平高于存活組，而血漿白蛋白水平死亡組低于存活組(P<0.05)；心肌損傷指標：死亡組患者TnI、BNP水平均高于存活組(P<0.01)，凝血纖溶指標：死亡組患者D-二聚體、纖維蛋白原水平均高于存活組(P<0.0001)，兩組患者凝血指標國際化標準比值(INR)差別無統計學意義(P=0.658)(表4)。

表4 存活組和死亡組實驗室檢查比較

4 死亡危險因素探討

結合1-4的分析結果，以患者住院期間是否死亡為因變量，以患者是否存在基礎疾病、是否屬于高齡患者，以及實驗室檢查是否存在低蛋白血癥、BNP升高、TnI升高、D-二聚體升高、FIB升高、淋巴細胞減少為自變量，做Cox回歸，研究患者住院期間死亡的危險因素(表5)，提示淋巴細胞減少、低蛋白血癥、心肌損傷標志物(BNP、TnI)升高、凝血纖溶指標(FIB、D-二聚體)升高是患者住院期間死亡的危險因素。

表5 Cox回歸結果

分別繪制FIB和D-二聚體預測患者住院期間死亡的ROC曲線，計算FIB的界值為8.11 g/L((AUC=0.764，敏感度0.785，特異度0.847))；D-二聚體界值為2.00 mg/L(AUC=0.896，敏感度0.80，特異度0.755)。以ROC曲線評估FIB≥8.11 g/L，D-二聚體≥2.00 mg/L聯合預測患者住院期間死亡風險，曲線下面積(AUC)=0.898，敏感度0.80，特異度0.81(圖1)。

圖1 FIB、D-二聚體以及兩者聯合預測患者住院期間死亡的ROC曲線

討 論

SARS-CoV-2病毒通過S蛋白介導，結合人體多個器官(肺、心、腎、消化道等)廣泛分布的血管緊張素轉化酶-2(Angiotensin Converting Enzyme,ACE-2)蛋白，侵入人體，引起大量的炎癥因子和炎性介質的釋放，損傷多個器官的微血管系統，從而導致廣泛的微血管炎癥[6]。另一方面，全身炎癥反應也影響了凝血功能，導致凝血級聯反應的活化，抑制了纖溶系統的激活，進而造成多器官廣泛微血栓的形成[7]，全身多器官功能障礙，尤其是肺換氣功能障礙和心肌損傷，繼而引起持續性難以糾正的缺氧，誘發心跳驟停及猝死[8]。此外，凝血功能亢進，大量纖維蛋白原形成并包被SARS-CoV-2病毒或其感染的細胞，影響機體特異性抗體對病毒的識別，致病毒免疫逃逸，從而使病程延長或者病情反復。

本研究發現淋巴細胞減少、低蛋白血癥、心肌損傷標志物(BNP、TnI)升高、凝血纖溶指標(FIB、D-二聚體)升高，是患者住院期間死亡的危險因素，與已發表的文獻報道相同[9-11]，淋巴細胞是最早關注的與病情及預后相關的危險因素，之后心功能對病情和預后的影響也受到重視[12]。我們研究證實，重癥和死亡患者D-二聚體水平顯著升高，對該疾病病理生理機制的進一步深入研究，尤其是之后病理解剖也證實了死亡患者多器官廣泛的微血栓形成，患者凝血與纖溶系統的功能障礙越來越受到臨床的關注。

綜合SARS-CoV-2病毒感染-全身炎癥反應-凝血纖溶系統紊亂-多器官廣泛微血栓形成，這一病理生理過程，我們推測，早期抗炎聯合適當的抗凝治療，抑制全身炎癥反應，防止多器官廣泛的微循環形成，可能是提高新型冠狀病毒肺炎救治成功率的一個途徑。目前已有相關文獻提出了該方案的可行性[7, 13]。因此，對于重癥和危重癥患者，在早期抗炎治療同時[14]，強調輔以適當的抗凝治療，以提高救治成功率。