血清Hcy、D-D、FIB聯(lián)合預(yù)測急性肺血栓栓塞患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的價(jià)值探討

白黎峰 張倩 鄭院青 于亞亮

肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)是由于內(nèi)源性或外源性的栓子堵塞肺動(dòng)脈主干或分支，引起肺循環(huán)障礙的心血管疾病[1]。近年來我國PTE發(fā)病率逐年增加，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[2-3]，PTE發(fā)病率約為0.1～0.2%，且致死率、復(fù)發(fā)率較高，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。對PTE患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，可有效改善預(yù)后，對PTE患者具有十分重要的意義。血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)，是半胱氨酸與蛋氨酸代謝過程中的一種重要的中間產(chǎn)物，高水平的血清Hcy，會(huì)以多種方式破壞血液凝固機(jī)制與抗凝血機(jī)制間的平衡，致使血液呈現(xiàn)出高凝的傾向[4]。相關(guān)研究表明[5]，D-二聚體(D-Dimer，D-D)可作為診斷急性PTE的可靠指標(biāo)，多用于中、低度臨床診斷可能性患者的排除，且與急性PTE的預(yù)后密切相關(guān)。纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)是一種具有凝血功能的蛋白原，與PTE患者的預(yù)后緊密相關(guān)[6]。血清Hcy、D-D、FIB聯(lián)合是否能夠提高預(yù)測急性PTE患者的遠(yuǎn)期預(yù)后不良尚不可知。故而，本研究通過回顧性分析，探討三者預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2018年3月～2019年10月本院收治的142例急性PTE經(jīng)常規(guī)治療后出院患者的臨床資料。其中男78例、女64例，年齡30～79歲，平均(41.57±7.62)歲，并發(fā)至治療時(shí)間0.5～3h，平均(1.41±0.18)h，肺栓塞面積：>30% 58例(40.85%)、≤30% 84例(59.16%)，病情：低危76例(53.21%)、中危38例(26.76%)、高危28例(19.72%)，合并糖尿病39例(27.46%)、高血壓26例(18.31%)、高血脂21例(14.79%)、其它9例(6.34%)、合并兩種或多種疾病者13例(9.15%)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PTE；經(jīng)常規(guī)治療后病情好轉(zhuǎn)出院；臨床資料完整者；患者對本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能不全者；合并重度感染者；合并急性缺血性腦梗死、急性心肌梗死者；合并惡性腫瘤或凝血功能異常者；有心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病者；有慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓者；依從性差，不配合治療者；合并自身免疫系統(tǒng)疾病者。

二、方法

1 治療方法 PTE患者入院后依據(jù)患者病情給予低分子肝素(深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056847，規(guī)格：0.5 mL：5 000 IU)皮下注射，0.3 mL/次，1次/d，華法林鈉片(上海福達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020993，規(guī)格：2.5 mg)口服，3 mg/d，兩者連用1周后，停用低分子肝素注射，維持華法林鈉片治療，并同時(shí)給予患者溶栓、止咳及鎮(zhèn)痛等對癥治療，均治療2個(gè)月。出院后繼續(xù)服用華法林鈉片。

2 血樣采集及血清Hcy、D-D、FIB水平測定：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min，分離血清后，置于-80 ℃超低溫冰箱中保存待測。其中血清Hcy采用酶循環(huán)法進(jìn)行測定(試劑盒購于浙江夸克生物科技有限公司)；D-D采用免疫比濁法進(jìn)行測定(試劑盒購于武漢塞力斯生物科技有限公司)；FIB采用凝固法進(jìn)行測定(試劑盒購于四川省邁克科技有限責(zé)任公司)。血清Hcy變化率=(治療前Hcy-治療后Hcy)/治療前Hcy×100%；D-D變化率=(治療前D-D-治療后D-D)/治療前D-D×100%；FIB變化率=(治療前FIB-治療后FIB)/治療前FIB×100%。

3 遠(yuǎn)期預(yù)后不良判斷：出院后均隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間出現(xiàn)PTE復(fù)發(fā)(臨床癥狀加重、肺栓塞面積擴(kuò)大)、死亡事件均為遠(yuǎn)期預(yù)后不良[8]。

三、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)遠(yuǎn)期預(yù)后不良發(fā)生情況。

對比預(yù)后不良組和預(yù)后良好組治療前后血清Hcy、D-D、FIB水平及變化率。

血清Hcy、D-D、FIB變化率及三者聯(lián)合對急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的預(yù)測效能，其中有1項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測為遠(yuǎn)期預(yù)后不良即判定為預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后不良。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、遠(yuǎn)期預(yù)后發(fā)生情況

本研究142例急性PTE患者中，有31例發(fā)生預(yù)后不良(其中死亡12例，復(fù)發(fā)19例)，遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生率為21.83%(95%CI：16.15%～25.89%)。

二、對比預(yù)后不良組和預(yù)后良好組治療前后血清Hcy、D-D、FIB水平及變化率

治療前2組患者血清Hcy、D-D、FIB水平均無顯著差異(P>0.05)，治療后2組患者血清Hcy、D-D、FIB水平均降低(P<0.05)，且預(yù)后良好組均更低(P<0.05)，預(yù)后不良組血清Hcy、D-D、FIB變化率均明顯低于預(yù)后良好組(P<0.05)(見表1)。

三、血清Hcy、D-D、FIB變化率及三者聯(lián)合對急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的預(yù)測效能

ROC分析顯示，血清Hcy、D-D、FIB變化率預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為18.01%、55.43%、20.64%，血清Hcy、D-D、FIB變化率及三者聯(lián)合的特異度高于血清Hcy、D-D、FIB變化率單獨(dú)進(jìn)行預(yù)測的特異度，且血清Hcy、D-D、FIB變化率三者聯(lián)合預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的AUC為0.932，高于血清Hcy、D-D、FIB變化率單獨(dú)預(yù)測(Z=1.831，P=0.067；Z=1.430，P=0.153；Z=2.301，P=0.021)(見圖1、表2)。

圖1 血清Hcy、D-D、FIB變化率及三者聯(lián)合預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的ROC圖

表1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組治療前后血清Hcy、D-D、FIB水平及變化率對比

表2 血清Hcy、D-D、FIB變化率及三者聯(lián)合預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的ROC分析

討 論

急性PTE臨床表現(xiàn)較為多樣，其首發(fā)癥狀嚴(yán)重程度差異大，部分患者無明顯癥狀，而一些患者首發(fā)癥狀卻為直接猝死[9]。急性PTE患者往往存在診斷不及時(shí)、遠(yuǎn)期預(yù)后較差等問題，嚴(yán)重威脅了患者的生命健康[10-11]。如何對急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良進(jìn)行有效預(yù)測，以降低遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生率，對急性PTE患者具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生率為21.83%，提示急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良發(fā)生率較高。劉雅麗等人研究報(bào)道[12]，老年急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生率為35.53%，本研究結(jié)果與其相比，發(fā)生率偏低，其可能原因?yàn)?①：隨訪時(shí)間長短不同；②：研究對象平均年齡相差較大；③治療前病情嚴(yán)重程度不同等。本研究結(jié)果表明，治療前至治療后預(yù)后不良組血清Hcy、D-D、FIB變化率均明顯低于預(yù)后良好組，提示急性PTE預(yù)后不良患者血清Hcy、D-D、FIB變化率均偏低。血清Hcy為含硫氨基酸的中間代謝產(chǎn)物，能夠激活血小板粘附，促進(jìn)血小板聚集，與PTE的發(fā)生及預(yù)后均有關(guān)[13]。D-D作為特異性纖溶標(biāo)志物，發(fā)生肺栓塞后，可激活纖溶系統(tǒng)，致使D-D水平增高[14]。FIB是由肝臟細(xì)胞合成的具有凝血功能的蛋白原，相關(guān)研究表明[15]，F(xiàn)IB在機(jī)體中可促進(jìn)血小板聚集，有利于平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、生長，致使紅細(xì)胞黏附、形成血栓。治療前后血清Hcy、D-D、FIB水平變化的高低均與預(yù)后不良的發(fā)生密切相關(guān)。

此外，本研究中ROC曲線分析顯示，血清Hcy、D-D、FIB變化率預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為18.01%、55.43%、20.64%，且三者聯(lián)合預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的AUC為0.932，高于血清Hcy、D-D、FIB變化率單獨(dú)預(yù)測的AUC，提示血清Hcy、D-D、FIB變化率聯(lián)合預(yù)測急性PTE患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的預(yù)測效能較高，可作為預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后不良的重要指標(biāo)，可對遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生做出更準(zhǔn)確的判斷，并提早進(jìn)行控制、預(yù)防。血清Hcy通過抑制抗凝物質(zhì)活性、損傷內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制引發(fā)血栓，是導(dǎo)致血管栓塞、梗死的主要危險(xiǎn)因子，柏新樂等[16]人研究表明，血清B型腦鈉鈦、肌鈣蛋白Ⅰ及Hcy水平變化可對急性PTE患者病情程度、預(yù)后進(jìn)行有效預(yù)測。D-D能夠反映凝血酶與纖溶酶生成的特異性標(biāo)記物，正常人體中D-D含量極微，當(dāng)發(fā)生PTE時(shí)D-D水平會(huì)明顯增加，且與PTE的預(yù)后緊密相關(guān)[17]。FIB水平升高表明機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，相關(guān)研究表明[18]，對FIB進(jìn)行早期監(jiān)測，可降低急性PTE患者預(yù)后不良的發(fā)生率。采用單一的預(yù)測方法，預(yù)測急性PTE患者預(yù)后不良發(fā)生相對而言預(yù)測效能較低，2種或多種方法綜合進(jìn)行預(yù)測可充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，彌補(bǔ)自身的不足，故而具有更高的效能。急性PTE患者治療前至治療后，血清Hcy、D-D、FIB變化率較低時(shí)，需引起醫(yī)護(hù)人員的高度重視，并及時(shí)采用相應(yīng)措施對三者的水平進(jìn)行控制，提高三者治療前后的變化率，以降低遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生率。

綜上所述，急性PTE預(yù)后不良患者治療前至治療后血清Hcy、D-D、FIB變化率較低；血清Hcy、D-D、FIB三者聯(lián)合預(yù)測急性PTE遠(yuǎn)期預(yù)后不良的預(yù)測效能較高，可用于對急性PTE遠(yuǎn)期預(yù)后不良進(jìn)行預(yù)測。建議在臨床中，對急性PTE患者治療前后血清Hcy、D-D、FIB進(jìn)行檢測并計(jì)算其變化率，若變化率較低是需及時(shí)進(jìn)行調(diào)控，以降低遠(yuǎn)期預(yù)后不良的發(fā)生率。