直徑<1 cm肺腺癌浸潤進展影響因素及臨床預后探討

許新舉 侯小花 謝明紅 趙慶 趙云龍 郭金成

近年來隨著人們對于體檢重視程度提高及低劑量胸部CT普及，直徑<1cm肺癌檢出例數不斷增加[1]；直徑<1cm肺癌又稱亞厘米肺癌，目前認為早期診斷及給予及時外科治療對于改善臨床預后具有重要意義；此類肺癌影像學表現較為復雜，惡性程度和預后存在差異，故治療處理干預不同[2]。目前認為直徑<1cm pGGN多屬于癌前病變，預后良好，但仍有相當部分直徑<1cm肺腺癌存在轉移或復發風險；但對于直徑<1cm肺腺癌臨床特征及預后研究仍相對較少，處理方法亦存在爭議[3]。本文回顧性分析我院2013年1月-2018年3月收治直徑<1cm肺腺癌患者共364例臨床資料，探討直徑<1cm肺浸潤性腺癌發生獨立影響因素，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2013年1月-2018年3月收治直徑<1cm肺腺癌患者共364例臨床資料。納入標準：①檢查發現肺部孤立性結節，且直徑<1cm；②順利完成胸腔鏡手術治療；③術后病理組織學檢查確診肺腺癌；④年齡≥18周歲。排除標準：①肺良性結節；②轉移癌；③無法分期或診斷；④臨床資料不完整。研究方案符合《赫爾辛基宣言》標準，且患者及家屬簽署知情同意書。

二、分組

① 根據胸部影像學特征分組，其中pGGN(A組)122例，mGGN(B組)136例，SN(C組)106例；其中pGGN指肺內可見圓或類圓形密度增高影，但仍可見其內走行血管和支氣管；mGGN指在pGGN基礎上可見部分實性成分，還需完善薄層CT檢查評估實性成分/腫瘤最大徑；SN指結節內無磨玻璃影，全部是實性成分。② 根據病灶最大徑分組，包括1～5mm和6～10 mm兩組。

三、手術方法

手術治療基本原則：①隨訪時出現結節增大、實性成分或增多；②手術意愿強烈，不愿隨訪觀察。手術均由同一組臨床醫師完成，氣管插管下全麻行胸腔鏡手術；對于術中無法準確定位小結節者可行微彈簧圈術前定位，其余病灶直接切除；對于周圍型結節者可首先行楔形切除，保證切緣距病灶邊緣距離2cm及以上，術中送檢冰凍，根據病理組織學結果確定具體術式，其中屬于SN且冰凍病明確為浸潤性腺癌者行肺葉切除+淋巴結清掃，屬于pGGN且冰凍明確為貼壁生長病灶則行楔形切除+淋巴結活檢；對于中央型結節則根據R0原則切除并最大限度保留肺組織，采用肺段或肺葉切除，同時根據冰凍診斷結果確定是否需要清掃淋巴結。

四、病理診斷及分期標準

根據WHO肺癌病理組織學診斷標準(2015版)進行病理分類；根據AJCC標準(第8版)進行肺癌分期[4]。

五、隨訪情況

術后隨訪內容包括體格檢查、胸部CT、實驗室檢查指標及治療情況；隨訪時間為20～81個月，中位隨訪時間為43.0個月，隨訪方式包括電話、門診或住院病歷查閱。總生存時間指手術完成到死亡或隨訪截止時間。

六、 統計學處理

結 果

一、三組基線臨床特征和手術相關指標比較

364例患者均胸腔鏡手術治療，包括楔形切除160例，肺段切除46例，肺葉切除158例，其中楔形切除切緣距病灶均<2cm。C組肺葉切除比例下顯著高于A組、B組(P<0.05)；男性吸煙比例為35.09%(40/114)顯著高于女性的1.60%(4/250)(P<0.05)；兩組其他基線臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 三組基線臨床特征和手術相關指標比較

二、不同結節直徑亞組病理相關指標和分期比較

122例pGGN患者中1～5mm病灶術后病理均為原位/微浸潤腺癌；A組6～10mm病灶Ia1期比例顯著高于1～5mm病灶(P<0.05)。pGGN中1～10mm、mGGN中1～5mm及SN中1～5mm病灶未見除原發灶外其他累及。mGGN中6～10mm病灶共92例，包括胸膜侵犯6例，脈管癌栓2例，以上患者均確診為浸潤性腺癌，且實性組織和腫瘤最大徑比值>0.5；SN中6～10mm病灶共78例，包括胸膜侵犯10例，脈管癌栓4例，淋巴結轉移4例，以上患者均確診為浸潤性腺癌(見表2)。

表2 不同結節直徑亞組病理相關指標和分期比較

三、直徑<1 cm肺腺癌浸潤進展影響因素分析

單因素分析結果顯示，AIS+MIA和IAC組吸煙史、既往癌癥罹患史、病灶影像學特征及病灶直徑比較差異有統計學意義(P<0.05)；多因素分析結果顯示，吸煙史、既往癌癥罹患史、mGGN、SN及病灶直徑>5 mm均是直徑<1 cm肺浸潤性腺癌獨立危險因素(P<0.05)(見表3、4)。

四、術后治療及臨床轉歸

364例患者中肺葉切除術后住院期間因肺栓塞死亡1例，Ib期16例患者術后行含鉑雙藥輔助化療4例，Ⅲa期4例術后行含鉑雙藥輔助化療+放療；隨訪過程中Ia1期患者中1例在術后14個月因肺炎死亡；隨訪總生存率為99.72%(362/363)。

討 論

我國肺癌發病中位年齡約在65～70歲范圍[5]，本次研究中直徑<1cm肺腺癌中位年齡僅為55.0歲，較以往報道肺癌整體人群年齡更低。同時男性吸煙比例為35.09%(40/114)顯著高于女性的1.60%(4/250)(P<0.05)，筆者認為這可能與以下因素有關：①雌激素受體介導信號通路能夠刺激女性肺腺癌發病；②部分非吸煙女性存在長期被動吸煙史[6]。故筆者認為對于肺部亞厘米結節且無主動吸煙史中老年女性，臨床問診過程中應注意了解詢問被動吸煙史，提高肺癌早期檢出比例。

表3 直徑<1cm肺腺癌浸潤進展影響因素單因素分析

表4 直徑<1cm肺腺癌浸潤進展影響因素多因素分析

近年來亞肺葉切除理念在早期肺癌治療中已獲得廣泛認可，已有研究證實亞肺葉切除和肺葉切除治療早期肺腺癌臨床獲益接近[7]。直徑<1cm肺腺癌腫瘤位置是影響術式選擇重要因素，其中亞肺葉切除應保證足夠手術切緣[8]。直徑<1cm pGGN肺腺癌多屬于原位癌或微浸潤癌，疾病進展相對緩慢且往往無胸膜侵犯、脈管癌栓或淋巴結轉移，臨床預后相對較好[9]。本次研究納入122例患者相關特征與以往報道結果相符[10]。但有學者報道提示[11]，病灶直徑與肺癌生物學侵襲性間密切相關，本次研究中1～5mm mGGN和SN肺腺癌患者均未見除原發灶外其他累及。筆者認為對于pGGN中1～10mm、mGGN中1～5mm及SN中1～5mm亞組，可在綜合評估后選擇亞肺葉切除術式，以在保證手術療效同時減少肺組織切除量，改善術后生存質量。

本次研究SN中病灶直徑6～10mm患者出現淋巴結轉移4例。其中術中先行楔形切除+淋巴結活檢2例，術中送檢冰凍，證實存在浸潤性腺癌且多組淋巴結轉移，改行肺葉切除+淋巴結清掃；術后病理組織學檢查證實為浸潤性中分化腺癌。而另2例因病灶較深、術中行肺葉切除送檢冰凍，證實為浸潤性腺癌后行淋巴結清掃，術后組織病理學確證為浸潤性低分化腺癌，且4組淋巴結出現轉移。以往報道顯示肺癌中SN亞組惡性程度更高，其中直徑<1cm肺腺癌中僅有SN可能出現淋巴結轉移[2]；此外本次研究mGGN患者中直徑6～10mm亞組盡管未見淋巴結轉移，但實性組織和腫瘤最大徑比值>0.5人群中仍可見胸膜侵犯6例，脈管癌栓2例。目前認為mGGN中實性成分是腫瘤浸潤性生長核心，且隨實性組織和腫瘤最大徑比值增加，淋巴結轉移和局部復發發生風險亦隨之升高[12]。故筆者認為對于6～10mm mGGN和SN患者，如實性組織和腫瘤最大徑比值>0.5，臨床應選擇更為積極外科術式。肺浸潤性腺癌與原位癌或微浸潤癌相比更具有生物學侵襲性。本次研究多因素分析結果顯示，吸煙史、既往癌癥罹患史、mGGN、SN及病灶直徑>5mm均是直徑<1cm肺浸潤性腺癌獨立危險因素(P<0.05)，與國外學者報道結果相近。另有學者認為病灶位置亦與肺浸潤性癌發生密切相關，其中浸潤性癌多發于肺上部[13-14]，但本次研究結果并未證實這一觀點。

本組患者隨訪時間為20～81個月，中位隨訪時間為43.0個月，隨訪總生存率為99.72%(362/363)，筆者認為0期和Ia1期直徑<1cm肺腺癌患者胸腔鏡術后可達到治愈目的。對于Ib 期患者術后輔助化療價值存在爭議，有學者研究認為對于直徑≤2cm肺腺癌患者有無胸膜侵犯和腫瘤復發及總生存時間無關[15-16]。本次研究Ib期伴胸膜侵犯16例患者中術后行含鉑雙藥輔助化療4例，剩余術后均隨訪觀察，未行臨床干預，以上患者術后均未出現復發轉移；這一數據提示伴胸膜侵犯Ib期直徑<1cm肺腺癌患者切除病灶后，無需行術后輔助化療亦可獲得良好預后。此外Ⅲa期患者4例術后行含鉑雙藥方案輔助化療+放療隨訪期間均未出現復發轉移。

本次研究亦存在一定局限：①屬于單中心、回顧性報道，結論可能存在選擇偏倚；②術式選擇在一定程度上受臨床醫師主觀經驗或患者意愿影響。

綜上所述，直徑<1cm肺浸潤性腺癌患者中mGGN和SN如病灶直徑達6～10mm更易累及胸膜或淋巴結；吸煙史、既往癌癥罹患史、mGGN、SN及病灶直徑>5mm均與直徑<1cm肺浸潤性腺癌發生獨立相關。