變應性支氣管肺曲霉菌病32例臨床分析

康怡 趙琪

變應性支氣管肺曲霉菌病，也稱過敏性支氣管肺曲霉菌病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA) 是一種免疫相關疾病，由機體對寄生于支氣管內曲霉菌產生的變態反應所引起。1952年，英國學者Hinson及其同事[1]首次提出支氣管肺曲霉菌病，引起了ABPA在全球范圍內的關注。ABPA多繼發于哮喘或囊性纖維化患者，在全球范圍內，1.93億哮喘患者中約有483.7萬人將發展為ABPA，其患病率為2.51%[2]。一項ABPA的臨床薈萃分析[3]結果示誤診率高于50.4%,治療的延誤會導致不可逆的肺實質損傷與肺功能喪失，甚至死亡。本研究通過分析9年來我院診斷的 ABPA 住院患者臨床資料,旨在提高臨床上對ABPA的認識，做到早診斷早治療。

資料與方法

一、研究對象及觀察指標

收集2011 年9月至2019年11月南京鼓樓醫院呼吸科確診ABPA的患者，詳細記錄患者的年齡、性別、主訴、既往史，以及實驗室檢查數據，包括血常規、免疫球蛋白 E(immunoglobulin E,IgE)、痰液真菌培養結果，影像學資料,支氣管鏡檢查以及治療方法、治療效果、隨訪情況等。

二、診斷標準

根據《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》[4]制定的診斷標準。由于臨床條件限制，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院不具備血清煙曲霉特異性IgE(specific IgE，sIgE)及曲霉皮膚試驗檢查項目，在大致符合診斷標準的條件下，對高度懷疑ABPA的患者試驗性激素聯合抗真菌治療后根據隨診結果確診。

結 果

一、基本資料

共收集到 32 例患者的臨床資料，男 17例，女 15例，平均年齡(47.8±14.9)歲(25～84歲)。從出現癥狀到確診 ABPA 時間為 15 d ～ 40年，中位時間為半年。3例(9.4%)有季節性反復胸悶氣喘超過15年(未明確診斷)，2例(6.3%)有支氣管擴張病史，2例(6.3%)有哮喘病史，4例(12.5%)有COPD病史，2例(6.3%)有過敏性鼻炎病史；確診 ABPA 前誤診漏診共22例(68.8%)，誤診為肺部感染2例，肺癌4例，彌漫性泛細支氣管炎1例，嗜酸性粒細胞肺病2例，寄生蟲感染1例，侵襲性肺曲霉菌病1例，肺結核2例，漏診9例。

二、臨床表現

患者的主要癥狀和體征(見表1)。

三、實驗室檢查及輔助檢查

1 血清總IgE：27例患者行血清總 IgE (total

表1 32例患者的主要臨床癥狀和體征百分比(%)

IgE，tIgE)檢查，tIgE為115～ 4 141 U/mL，中位數為 1 404 U/mL。其中血清總 IgE(total IgE，tIgE)水平升高(>1 000 U/mL)者17例(63.0%)。1例 行 sIgE 檢 查， 為 3.22 kUA/L。

2 血常規：22例患者行血常規檢查，16 例(72.7%)外周血嗜酸性粒細胞 >0.5×109/L，中位數為1.15×109/L。

3 真菌標志物：共8例患者行血清β-1, 3- 葡聚糖試驗(β-1, 3-glucan test，G 試驗)，其中8例(100%)均陰性；7例行血清半乳甘露聚糖試驗(galactomannan test，GM 試驗)，7例(100%)均陰性。

4 真菌病原學：痰真菌鏡檢曲霉菌陽性2例，痰培養曲霉菌均陰性。

5 肺功能：6例行肺功能檢查，2例輕度混合性肺通氣功能減退，3例中-重度阻塞為主的混合性通氣功能減退，1例重度阻塞為主的混合性通氣功能減退。

6 胸部影像學：32例均行了胸部 CT 檢查，19例(59.4%)可見支氣管呈不同程度的囊狀、柱狀或靜脈曲張樣中心性支氣管擴張。5例(15.6%)擴張支氣管腔內均可見黏液嵌塞，呈指套樣改變。5 例(15.6%)可見肺葉呈斑點狀實變影。8例(25.0%)可見縱隔淋巴結腫大。

圖1 A：HRCT可見中心性支氣管擴張，管腔內均可見黏液嵌塞，呈指套樣改變B：同一患者經治療后，氣管內黏液栓吸收，見擴張的支氣管

7 氣管鏡：行氣管鏡檢查 27例， 10例(37.0%)可見支氣管內白色痰栓、膿性或黏稠分泌物， 18例(66.7%)可見黏膜慢性炎癥， 16例(59.3%)可見嗜酸性粒細胞浸潤(圖2)。7例(41.2%)肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)G 試驗陽性， BALF 真菌培養1例見可疑真菌菌絲，1例見鞭毛。

圖2 A：支氣管肺泡灌洗液中見嗜酸性粒細胞比例大于10%(×40)；B：活檢組織內見多量嗜酸性粒細胞、中性粒細胞浸潤，其內見嗜伊紅壞死組織(×40)

四、治療及預后

32例患者根據臨床癥狀均給予止咳化痰、霧化、吸痰等對癥治療。25例使用糖皮質激素治療，激素基礎方案：口服潑尼松0.5mg/(kg·d)，療程4周，之后開始減量，每4周減量5-10mg,18例患者同時聯合應用抗真菌藥物，主要藥物是伏立康唑：每次200mg,口服，bid,至少16周。10例患者支氣管鏡下吸痰治療，吸痰后咳痰、喘息癥狀明顯改善。1例因咯血行支氣管動脈栓塞術。患者出院后每4周門診復查，主要包括血常規，血清總IgE及胸部CT。經8周治療后，32例患者臨床癥狀均較前改善，外周血嗜酸性粒細胞計數，血清總IgE均顯著低于基礎值，胸部CT片狀陰影、結節影明顯減少或消失，黏液栓好轉而出現永久的支氣管擴張(見圖1)；隨訪半年，病情穩定。

討 論

ABPA 發病機制尚不明確，目前認為是免疫機制和遺傳易感性起主要作用。免疫機制方面：易感宿主反復吸入曲霉菌孢子，孢子在支氣管內定植并生長為菌絲,釋放抗原、蛋白水解酶和其他毒性物質，通過補體受體3(complement receptor 3，CR3)途徑誘導 Th2 細胞反應,產生白細胞介素(IL-4、IL-13和IL-5)等細胞因子，并刺激B細胞活化產生抗體[5]，從而導致支氣管痙攣水腫、肺部浸潤、黏液栓塞、肺纖維化等病理改變。遺傳易感性方面:研究發現，攜帶HLA-DR2和(或)DR5基因的人群ABPA易感，而HLA-DQ2則有助于抵抗ABPA，這些遺傳因子可能有助于識別有可能發展為ABPA的哮喘及囊性纖維化患者[6-7]。

ABPA無明確特征性臨床表現，發病年齡較廣，以成年人為主，性別無明顯差異，主要臨床表現為咳嗽咳痰、氣促、發熱、咯血等，易感宿主包括患有哮喘、囊性纖維化和支氣管擴張等肺部疾病的患者。本組研究中，患者平均年齡為(47.8±14.9)歲，無性別差異，8例有相關肺部疾病史，2例有過敏性鼻炎病史。煙曲霉是導致ABPA最常見的微生物，普遍存在于自然界中，是一種嗜高溫性霉菌，在秋冬季及陰雨季，腐爛的植物、糧食等有機物發熱霉變時大量出現。而暴露于曲霉的水平與ABPA的病情嚴重程度之間存在正相關[8]，解釋了本組病例中部分患者出現季節性反復胸悶氣喘表現。基于ABPA臨床表現的多樣性，常容易誤診，需要與慢阻肺、肺炎、肺結核、肺癌等肺部相關疾病鑒別。本組病例在進行其他相關檢查前誤診率高達 68.8%，故僅臨床表現不能明確診斷ABPA,但需警惕ABPA可能，尤其咳出棕褐色黏凍樣痰栓時[9]。

ABPA的實驗室檢查，主要包括血清總 IgE 、外周血嗜酸性粒細胞、GM 試驗、G試驗、痰液檢查等。血清總 IgE 水平是診斷ABPA的重要指標之一，同時也是治療后隨訪的主要免疫學指標。曲霉菌定植氣道后，可引起超敏反應：增強的免疫球蛋白E (IgE)、嗜酸性粒細胞和炎癥性浸潤，從而導致氣道的破壞[10]。因此，ABPA患者常伴有tIgE及外周血嗜酸性粒細胞的升高。本組研究中，63.0%的患者血清總IgE水平大于1000U/mL，但是仍有37%的患者血清總 IgE水平小于1000U/mL。根據病史，考慮因為患者的tIgE水平并非基礎值，明確診斷前均已使用糖皮質激素和/或抗真菌藥物治療，抑制了炎癥反應，從而降低了tIgE水平。因此，臨床中患者血清總IgE水平<1000U/mL時并不能排除診斷。外周血嗜酸性粒細胞升高可輔助診斷ABPA。本組中72.7%的患者外周血嗜酸性粒細胞 >0.5×109/L，與一項回顧性研究中[11]嗜酸性粒細胞增高比例結果相似。外周血嗜酸性粒細胞的優點是檢查簡單、方便、快捷、經濟，但是缺乏敏感度和特異性，升高時需要與寄生蟲病、嗜酸性粒細胞增多癥相鑒別。GM 試驗、G試驗及痰培養即使陽性結果也不能鑒別曲霉菌的定植與致敏，故診斷 ABPA 的價值有限。本組中GM 試驗、G 試驗和痰培養，均陰性(100%)。考慮到樣本量較少，存在一定誤差。結合國內相關回顧性研究，病原學指標無法協助診斷 ABPA，但可以協助排除肺部感染等疾病。

ABPA胸部CT主要表現包括肺部浸潤、黏液嵌塞和中心支氣管擴張，伴小葉中央性結節影或分枝狀陰影、樹芽征。肺部浸潤的特點為一過性、游走性和反復性，呈斑片狀，上肺多見。支氣管擴張主要累及上葉的段或亞段支氣管，充滿黏液時表現為牙膏樣、指套樣和樹杈樣陰影。特征性的中心型支氣管擴張對診斷 ABPA 具有重要意義[12]。本組研究中19例(59.4%)均有不同程度中心性支氣管擴張，與一項回顧性研究[11]的 11/12 (91.7%)例患者表現為支氣管擴張存在差異。可能原因為本組部分病例處于疾病早期，僅表現為肺部浸潤,并無支氣管擴張。ABPA患者的胸部CT表現具有一定的特異性，中心性支氣管擴張伴高密度黏液栓可作為診斷的重要條件，結合患者長期哮喘病史及實驗室檢查可明確診斷[13]。

ABPA的診斷一般不需要肺組織活檢，且病原學檢查敏感性較低。本組行氣管鏡檢查 27例，主要表現為慢性黏膜炎，嗜酸性粒細胞浸潤及支氣管內痰栓。7例(41.2%)肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)G 試驗陽性， BALF 真菌培養僅1例見可疑真菌菌絲，1例見鞭毛。統計國內 2007—2013 年 ABPA 的回顧性研究顯示，僅11.8%的病理活檢可見絲狀真菌生長。所以雖然充滿菌絲的黏液塞可被認為是ABPA的病原學，但敏感性較低。故肺活檢主要價值在于協助除外其他疾病如肺結核、肺部腫瘤等。

隨著對ABPA發病機制的不斷探索及診斷技術的不斷進步，該病的檢出率逐漸增高。但是ABPA的診斷標準仍存在爭議，主要是基于臨床、血清學和影像學特征。診斷標準包括(1)哮喘，囊性纖維化，支氣管擴張和COPD等相關疾病的存在。(2)煙曲霉抗原的超敏反應、總IgE水平(>1000 IU/mL)、曲霉特異性IgE水平(>0.35 kUA/L)。(3)嗜酸性粒細胞增多和胸部HRCT表現。這些特征缺乏特異性，臨界值在ABPA的不同階段有差異。今迫切需要關于本病的大型研究，尋找一種具有高度敏感性和特異性的診斷標志物協助診斷ABPA。

ABPA治療目標：控制急性發作時的癥狀，防止或減輕肺功能受損，減少進展為終末期纖維化或空洞性疾病[5]。患者首先應避免出現在高霉菌的區域和環境中。藥物方面主要包括皮質類固醇和抗真菌藥物，口服糖皮質激素是治療ABPA的根本，可抑制過多免疫反應，減輕炎癥損傷。抗真菌藥物目前只有伊曲康唑和伏立康唑用于治療ABPA,僅用于激素依賴的患者，通過減少氣道內真菌負荷，減輕氣道炎癥。奧馬珠單抗是一種針對IgE的人源化單克隆抗體，研究表明其使用需要更明確的臨床試驗[14]。ABPA的定期隨訪亦非常重要，因為25%-50%的患者可能在1～2年內復發加重[15]。本次研究中患者隨訪結果均提示病情穩定。血常規、tIgE、肺功能和胸部 CT 檢查可作為隨訪觀察的主要指標，其變化可反映治療效果，及早發現疾病的復發。

綜上所述：ABPA 在臨床上普遍缺乏認識,極易被誤診和漏診，早期診斷和治療ABPA對于預防嚴重的和潛在的不可逆的肺損傷非常重要。如果早期診斷并及時治療，可以減輕呼吸道癥狀，改善肺功能，從而避免靜脈注射抗生素等不必要的治療。這也可能有助于預防氣道的長期損傷，如支氣管擴張和纖維化。